“Statinler” terimi, Latince “ayakta durmak” veya “durmak” anlamına gelen “stare” fiilinden kaynaklanan “-statin” son ekinden türemiştir. Bu bağlamda bu ilaçların kolesterol sentezinden sorumlu enzimatik yolak üzerindeki inhibitör etkisini ifade etmektedir. 20. yüzyılın sonlarında keşfedilmelerinden bu yana statinler, hiperkolesteroleminin tedavisinde ve kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde temel taşı haline geldi.
Farmakoloji
Hareket mekanizması
Statinler, kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı adım olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A redüktaz (HMG-CoA redüktaz) enzimini inhibe ederek çalışır. Statinler, bu enzimi inhibe ederek, kolesterolün öncüsü olan mevalonatın üretimini azaltır ve böylece kandaki düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeylerini düşürür.
Pleiotropik Etkiler
Statinlerin, kolesterolü düşürmenin ötesinde, antiinflamatuar ve antioksidan aktiviteler gibi çeşitli “pleiotropik” etkileri de vardır. Bu etkiler tam olarak anlaşılamamıştır ancak statinlerin genel kardiyovasküler faydalarına katkıda bulunmaktadır.
Doz-Cevap İlişkisi
Statinler, LDL kolesterolün azaltılmasında doza bağlı bir etkinlik gösterir. Ancak ilişki doğrusal değildir; Çoğu statinin dozunun iki katına çıkarılması, LDL düzeylerinde yalnızca %6 oranında ek bir azalmayla sonuçlanacaktır.
Farmokinetik
Emilim
Oral Biyoyararlanım
Statinler tipik olarak değişen derecelerde biyoyararlanımla ağızdan uygulanır. Örneğin, lovastatinin biyoyararlanımı yaklaşık %5 iken, atorvastatinin biyoyararlanımı %14’tür. Karaciğerdeki ilk geçiş metabolizması bu parametreyi önemli ölçüde etkiler.
Gıdanın Etkisi
Bazı statinler yiyecekle birlikte alındığında daha iyi emilirken diğerleri önemli ölçüde etkilenmez. Örneğin, lovastatinin emilimini arttırmak için yemeklerle birlikte alınması gerekir.
Dağıtım
Plazma Protein Bağlanması
Statinler plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve yüzdeleri genellikle %90’ı aşar. Bu yüksek bağlanma oranı, dağılım hacmini etkiler ve ilacın hedef bölgedeki biyoyararlanımını etkiler.
Doku Dağılımı
Statinler öncelikle kolesterol sentezinin gerçekleştiği karaciğere etki eder. Diğer dokulara dağılımları genellikle sınırlıdır.
Metabolizma
Karaciğer Metabolizması
Statinler, öncelikle sitokrom P450 enzim sistemi yoluyla önemli hepatik metabolizmaya uğrar. Örneğin simvastatin CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edilirken fluvastatin CYP2C9 tarafından metabolize edilir.
Aktif Metabolitler
Bazı statinlerin genel lipid düşürücü etkiye katkıda bulunan aktif metabolitleri vardır. Örneğin simvastatin ve atorvastatinin aktif metabolitleri önemli lipit düşürücü yeteneklere sahiptir.
Boşaltım
Böbrek Atılımı
Statinlerin eliminasyonunda renal atılımın rolü genellikle minimaldir ve çoğu statin için elimine edilen dozun %10’undan daha azına karşılık gelir.
Safra Boşaltımı
Çoğu statin öncelikle safrayla ve daha az oranda da dışkıyla atılır. Bu, hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım için genellikle güvenli olmasını sağlar.
Sınıflandırma
Statinler gelişim zamanlarına, etkilerine ve spesifikliklerine göre birinci, ikinci ve üçüncü kuşaklara ayrılabilir. Örnekler şunları içerir:
- Birinci nesil: Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin
- İkinci nesil: Fluvastatin, Atorvastatin
- Üçüncü nesil: Rosuvastatin, Pitavastatin
Terapötik Kullanımlar
Hiperkolesterolemi
Statin kullanımının birincil endikasyonu, koroner arter hastalığı ve felç gibi kardiyovasküler hastalıklar için bilinen bir risk faktörü olan yüksek LDL kolesterol seviyelerinin tedavisidir.
Kardiyovasküler Hastalıkların Önlenmesi
Statinler ayrıca miyokard enfarktüsü ve felç dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıkların birincil ve ikincil önlenmesinde de kullanılır. Diyabet hastaları veya kardiyovasküler olay öyküsü olanlar gibi yüksek risk grupları için özellikle faydalıdırlar.
Diğer Endikasyonlar
Gelişmekte olan araştırmalar, statinlerin aynı zamanda anti-inflamatuar ve anti-kanser özelliklerine de sahip olabileceğini öne sürüyor, ancak bunlar henüz FDA onaylı endikasyonlar değil.
Klinik Hususlar
Yan etkiler
Yaygın yan etkiler kas ağrısı, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve sindirim problemlerini içerir. Nadir fakat ciddi yan etkiler arasında hayatı tehdit eden bir kas erimesi durumu olan rabdomiyoliz yer alır.
İlaç etkileşimleri
Statinler, bazı antifungaller, antibiyotikler ve antikoagülanlar da dahil olmak üzere diğer ilaçlarla etkileşime girebilir ve potansiyel olarak yan etki riskini artırabilir.
İzleme
Statin tedavisi sırasında genellikle karaciğer fonksiyon testlerinin ve lipit profillerinin düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilir.
Statinler, hiperkolesteroleminin tedavisinde ve kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde hayati bir araçtır. Ancak tüm ilaçlar gibi bunlar da dikkatli bir şekilde yönetilmesi gereken yan etkiler ve olası ilaç etkileşimleri riski taşır.
Tarih
Statinlerin geçmişi, Japon mikrobiyolog Akira Endo’nun, 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzim A redüktazın (HMG-CoA redüktaz) rekabetçi bir inhibitörü olarak tanımladığı Penicillium citrinum mantarından bir bileşiği izole ettiği 1970’lere kadar uzanabilir. Kompaktin veya mevastatin adını verdiği bu bileşik, insanlara uygulanan ilk statin oldu.
Kompaktinin köpeklerde, tavşanlarda ve maymunlarda plazma kolesterolünü düşürdüğü gösterilmiştir. Ancak Merck & Co., insanlarda kullanılmak üzere bir kompaktin türevi olan lovastatini geliştirmeye ancak 1980’lerde başladı. Lovastatin, 1987 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandı ve ticari olarak satılan ilk statin oldu.
O zamandan bu yana, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ve pitavastatin dahil olmak üzere insanlarda kullanım için başka birçok statin geliştirildi ve onaylandı. Statinler artık dünyada en çok reçete edilen ilaç sınıflarından biridir.
Statinler, “kötü” kolesterol olarak da bilinen düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeylerini düşürerek çalışır. LDL kolesterol, arterlerde biriken ve plaklar oluşturan ana kolesterol türüdür. Bu plaklar atardamarları daraltabilir veya tıkayabilir, bu da kalp krizi ve felce yol açabilir.
Statinler LDL kolesterol seviyelerini düşürmede çok etkilidir. Bazı durumlarda LDL kolesterol düzeylerini %50’ye kadar azaltabilirler. Statinler çoğu insan için de oldukça güvenlidir. En sık görülen yan etkiler hafiftir ve kendiliğinden geçer.
Statinler yüksek kolesterolün tedavisinde devrim yarattı ve dünya çapında kalp krizi ve felç sayısının azaltılmasına yardımcı oldu. Statinler artık yüksek kolesterolü olan kişiler, kalp hastalığı olan kişiler ve diyabetli kişiler de dahil olmak üzere milyonlarca insana tavsiye edilmektedir.
1976: Akira Endo, ilk statin olan kompaktini Penicillium citrinum mantarından izole etti.
1980’ler: Merck & Co., insanlarda kullanılmak üzere bir kompaktin türevi olan lovastatin geliştirmeye başladı.
1987: Lovastatin FDA tarafından onaylandı ve piyasada satılan ilk statin oldu.
1990’lar ve 2000’ler: Başka birçok statin geliştirildi ve insanlarda kullanım için onaylandı.
Bugün: Statinler dünyada en yaygın olarak reçete edilen ilaç sınıflarından biridir.
Kaynak:
- Endo, A. (2004). The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. Journal of Lipid Research, 45(11), 1943-1945.
- LaRosa, J. C., He, J., & Vupputuri, S. (1999). Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of the American Medical Association, 282(24), 2340-2346.
- Collins, R., Reith, C., Emberson, J., Armitage, J., Baigent, C., Blackwell, L., … & Peto, R. (2016). Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. The Lancet, 388(10059), 2532-2561.
- Istvan, E. S., & Deisenhofer, J. (2001). Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science, 292(5519), 1160-1164.
- LaRosa, J. C., & Grundy, S. M. (1990). Effects of statins on risk of coronary disease. Journal of the American Medical Association, 264(23), 3025-3033.
- Lennernäs, H. (2003). Clinical pharmacokinetics of atorvastatin. Clinical Pharmacokinetics, 42(13), 1141-1160.
- Schachter, M. (2005). Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundamental & Clinical Pharmacology, 19(1), 117-125.
- Davidson, M. H. (2001). Differences between clinical trial efficacy and real-world effectiveness. The American Journal of Managed Care, 7(13 Suppl), S385-92.
