“Seçicilik” terimi, “seçmek, seçmek veya seçmek” anlamına gelen Latince “selectus” kelimesinden gelir. Farmakoloji ve ilaç tasarımı bağlamında, araştırmacılar bir ilacın etkililik ve güvenlik profilinin birden fazla hedef arasında ayrım yapma yeteneğiyle yakından ilişkili olduğunu fark ettikçe bu terim önem kazandı. Seçicilik kavramı, modern ilaç geliştirmede, özellikle de potansiyel ilaç hedeflerinin bolluğunun daha odaklı bir yaklaşımı gerektirdiği post-genomik çağda giderek daha fazla vurgulanmaktadır.

Seçicilik, bir farmasötik aktif bileşenin vücuttaki farklı moleküler hedefler arasında ayrım yapma derecesini ifade eder. Basit bir ifadeyle, bir ilacın ağırlıklı olarak amaçlanan hedefine bağlanması ve böylece diğer moleküler yapılarla etkileşimi en aza indirmesi durumunda, ilacın oldukça seçici olduğu kabul edilir.

Yüksek Seçicilik Önemi

Yüksek seçicilik genellikle aşağıdaki nedenlerden dolayı arzu edilir:

Yan Etkilerin Azaltılması: Oldukça seçici bir ilacın istenmeyen hedeflere bağlanma olasılığı daha düşüktür, böylece olumsuz yan etki olasılığı azalır.
Etkinlik: Oldukça seçici olan ilaçlar, spesifik olarak hastalıkta rol oynayan hedefe etki ettikleri için istenen terapötik yanıtı sağlamada genellikle daha etkilidir.
Öngörülebilir Farmakokinetik ve Farmakodinamik: Yüksek seçicilik genellikle vücutta daha öngörülebilir ilaç davranışına yol açarak dozajların ve tedavi rejimlerinin ayarlanmasını kolaylaştırır.

Uyarılar ve Karmaşıklıklar

Bununla birlikte, çok hedefli ilaçların yararlı olduğu, özellikle kanser veya nörodejeneratif bozukluklar gibi karmaşık hastalıklarda, tek bir hedefin modüle edilmesinin önemli terapötik faydalar sağlayamayabileceği durumlar vardır.

“İlaç hedefi” terimi, bir ilacın veya farmasötik aktif bileşenin terapötik etkilerini uygulamak amacıyla bağlanmayı hedeflediği moleküler yapıya atıfta bulunarak oldukça açıklayıcıdır. Tarihsel olarak ilaç hedefleri kavramı, 20. yüzyılda moleküler biyoloji ve farmakolojideki gelişmelerle birlikte ön plana çıkmıştır. Bundan önce, ilaçların etkilerini gösterdiği mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştı, ancak X-ışını kristalografisi ve kütle spektrometrisi gibi teknolojilerin ortaya çıkışı, bu hedeflerin tanımlanmasında ve incelenmesinde devrim yarattı.

İlaç-Hedef Etkileşimlerinin Temelleri

Farmasötik bir aktif bileşenin etkili olabilmesi için genellikle ilaç hedefi olarak bilinen spesifik bir moleküler hedef yapıya bağlanması gerekir. Bu hedefler, amaçlanan terapötik etkiyle sonuçlanan bir dizi biyokimyasal olayı başlatarak ilaç için ‘bağlantı bölgeleri’ görevi görür.

Moleküler Hedef Türleri

İnsan vücudundaki en yaygın moleküler hedef türleri şunlardır:

• Proteinler:
  • Reseptörler: Bunlar tipik olarak hücre yüzeyinde bulunur ve ilaç tarafından aktive edilir veya inhibe edilir, hücresel sinyalleşmeyi etkiler.
  • Enzimler: İlaçlar, biyokimyasal reaksiyonları etkileyerek enzimlerin aktivitesini inhibe edebilir veya arttırabilir.
• İyon Kanalları: Bunlar hücre zarları boyunca iyonların akışını kontrol eden proteinlerdir.
• Taşıyıcılar: Bu proteinler moleküllerin hücre zarları boyunca hareketini kolaylaştırır.
• Nükleik asitler:
  • DNA: Bazı ilaçlar DNA replikasyonuna veya transkripsiyonuna müdahale edebilir.
  • RNA: İlaçlar ayrıca protein sentezini etkileyerek RNA yapılarını da hedefleyebilir.

İlaç Tasarımında Dikkat Edilmesi Gerekenler

Bir ilaç hedefinin tanımlanması ve doğrulanması, ilaç geliştirmede kritik adımlardır. Amaç, modülasyonu olumsuz yan etkilere neden olmadan terapötik fayda sağlayacak bir hedef bulmaktır. Hesaplamalı biyoloji, moleküler yerleştirme ve yüksek verimli tarama gibi modern teknikler bu amaç için yaygın olarak kullanılmaktadır.

Mükemmel bir dünyada, aktif bir farmasötik içerik, terapötik bir etki ortaya çıkarmak için yalnızca hedeflenen hedefleriyle (reseptörler, enzimler veya diğer moleküler yapılar) etkileşime girecektir. İstenmeyen etkileşimleri tamamen önleyecek ve böylece istenmeyen yan etki olasılığını ortadan kaldıracaktır.

Gerçek: Kısmi Seçicilik
Ancak tam seçicilik nadirdir. Çoğu ilaç, yalnızca başlangıçta tasarlandıkları hedefle değil, birden fazla hedefle etkileşime girme eğilimindedir. Bu hedef dışı etkileşimler yan etkilere veya istenmeyen farmakolojik etkileşimlere yol açabilir.

Seçicilik Seviyeleri

Seçicilik sadece moleküler hedeflerle ilgili değildir; çeşitli biyolojik seviyelerde (hücreler, dokular, organizmalar ve hatta belirli organlar) çalışabilir. Örneğin, bir ilaç kalp dokusu için seçici olabilir ancak yine de o doku içindeki birden fazla reseptör türüyle etkileşime girebilir.

Akılcı İlaç Tasarımı
Modern ilaç tasarımı, seçiciliği en üst düzeye çıkarmak için çeşitli teknikler kullanır. Örneğin, yeni geliştirilen aktif bileşenler, HERG kanalı veya CYP450 izoenzimleri gibi spesifik hedef dışı sitelerle etkileşimlerden kaçınmayı amaçlamaktadır. Bu yapılarla etkileşimler kardiyak aritmilere (HERG durumunda) veya öngörülemeyen farmakolojik etkileşimlere (CYP450 ile) yol açabilir.

Kısmi Seçicilik Sayesinde Terapötik Çok Yönlülük
İlginç bir şekilde birçok ilacın kısmi seçiciliği bazen avantajlı olabiliyor. Başlangıçta alerjilerle mücadele etmek için tasarlanan eski antihistaminikler uyku bozukluklarında da etkilidir. Benzer şekilde, antihipertansif ilaç olan minoksidil de saç dökülmesinin tedavisinde kullanılmaktadır.

Seçiciliğin Dilsel Farklılıkları
Bilimsel literatürde aktif bir bileşenin “seçici” olarak tanımlanmasının her zaman mutlak seçicilik anlamına gelmediğini belirtmek önemlidir. Çoğu zaman bu, ilacın adrenoseptörler veya kinazlar gibi belirli bir moleküler hedef ailesi içinde seçici olduğu anlamına gelir.

Tarih

Seçicilik kavramı yüzyıllardır ortalıkta dolaşıyor ancak 19. yüzyıla kadar resmileştirilmeye ve bilimsel olarak incelenmeye başlanmadı. Seçicilik konusundaki ilk çalışmalar, kimyagerlerin farklı türdeki molekülleri ayırmaya yönelik yöntemler geliştirmekle ilgilendiği kimya alanında yapıldı.

Seçicilik konusunu inceleyen ilk bilim adamlarından biri Alman kimyager Friedrich Wöhler’di. 1800’lerin başında Wöhler, üreyi idrardan ayırmak için bir yöntem geliştirdi. Üre, idrarda bulunan küçük bir organik moleküldür ve Wöhler’in yöntemi, onu izole etmenin ilk pratik yoluydu.

Wöhler’in seçicilik üzerine çalışması, diğer kimyagerlere molekülleri ayırmak için yeni yöntemler geliştirme konusunda ilham verdi. 1800’lerin sonlarında Rus kimyager Dmitri Mendeleev elementlerin periyodik tablosunu geliştirdi. Periyodik tablo, kimyagerlerin farklı elementlerin ve moleküllerin özelliklerini anlamalarına yardımcı oldu ve seçicilik için daha karmaşık yöntemlerin geliştirilmesini mümkün kıldı.

20. yüzyılda seçicilik kavramı fizik, biyoloji ve mühendislik gibi diğer alanlara da genişletildi. Fizikte seçicilik, belirli dalga boylarındaki ışığı yayan veya emebilen lazerleri ve diğer cihazları tasarlamak için kullanılır. Biyolojide seçicilik, belirli hücreleri veya dokuları hedef alabilen ilaçları tasarlamak için kullanılır. Mühendislikte seçicilik, belirli özelliklere sahip malzeme ve cihazların tasarlanmasında kullanılır.

Günümüzde seçicilik kavramı çok çeşitli alanlarda kullanılmaktadır. Birçok bilimsel ve teknolojik ilerlemenin önemli bir parçasıdır.

Seçicilik tarihindeki bazı önemli kilometre taşları şunlardır:

1828: Friedrich Wöhler üreyi idrardan ayırmak için bir yöntem geliştirdi.
1869: Dmitri Mendeleev elementlerin periyodik tablosunu yayınladı.
1960: İlk lazer icat edildi.
1970’ler: Belirli hücre veya dokuları hedef alan ilk ilaçlar geliştirildi.
1980’ler: İlk nanomalzemeler geliştirildi.

Seçicilik, bilim ve teknoloji üzerinde büyük etkisi olan güçlü bir kavramdır. Hayatımızı birçok yönden iyileştirebilecek yeni materyaller, cihazlar ve ilaçlar geliştirmek için kullanılıyor.

Kaynak

1. Roth, B. L., Sheffler, D. J., & Kroeze, W. K. (2004). Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nature Reviews Drug Discovery, 3(4), 353-359.
2. Hopkins, A. L. (2008). Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nature Chemical Biology, 4(11), 682-690.
3. Reddy, A. S., & Zhang, S. (2013). Polypharmacology: drug discovery for the future. Expert Review of Clinical Pharmacology, 6(1), 41-47.
4. Overington, J. P., Al-Lazikani, B., & Hopkins, A. L. (2006). How many drug targets are there?. Nature reviews Drug discovery, 5(12), 993-996.
5. Santos, R., Ursu, O., Gaulton, A., Bento, A. P., Donadi, R. S., Bologa, C. G., … & Oprea, T. I. (2017). A comprehensive map of molecular drug targets. Nature reviews Drug discovery, 16(1), 19-34.
6. Klabunde, T. (2007). Drug design strategies for targeting G-protein-coupled receptors. Chembiochem, 8(8), 913-919.
7. DeWire, S. M., & Violin, J. D. (2011). Biased ligands for better cardiovascular drugs: dissecting G-protein-coupled receptor pharmacology. Circulation research, 109(2), 205-216.