“PCSK9” terimi “proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9” anlamına gelir. İlk kez 2003 yılında proprotein konvertaz enzim ailesinin bir üyesi olarak keşfedildi. O zamandan bu yana PCSK9, lipid metabolizmasındaki kritik rolü ve hiperlipidemi ile kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde potansiyel bir hedef olması nedeniyle kapsamlı bir şekilde incelenmiştir.

Biyolojik Fonksiyonu

PCSK9 esas olarak karaciğerde sentezlenir ve kolesterol metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Karaciğer hücrelerinin yüzeyindeki düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörlerine (LDLR) bağlanarak LDLR’nin parçalanmasını teşvik eder. Bunu yaparak PCSK9, karaciğerin LDL-kolesterolü (LDL-C) kan dolaşımından çıkarma kapasitesini azaltır ve bu da LDL-C seviyelerinin yükselmesine neden olur.

İnhibitörleri

Hareket mekanizması

PCSK9’un lipid metabolizmasındaki rolünün çığır açan keşfi, PCSK9 inhibitörlerinin geliştirilmesine yol açtı. Bunlar PCSK9’a bağlanacak ve aktivitesini inhibe edecek şekilde tasarlanmış monoklonal antikorlardır. Bu ilaçlar, PCSK9’u bloke ederek, LDL-C’yi kan dolaşımından temizlemek için mevcut olan LDLR’lerin sayısını artırır ve böylece LDL-C seviyelerini düşürür.

Klinik Etkiler

Evolocumab ve alirocumab gibi PCSK9 inhibitörlerinin, LDL-C düzeylerini önemli ölçüde azalttığı, dolayısıyla kalp krizi ve felç gibi kardiyovasküler olay riskini azalttığı gösterilmiştir. Genellikle statinlerle yeterli LDL-C düşüşü sağlayamayan veya yan etkiler nedeniyle statinleri tolere edemeyen hastalara reçete edilirler.

Potansiyel Yan Etkiler

PCSK9 inhibitörlerinin genel olarak iyi tolere edilmesine rağmen bildirilen bazı yan etkileri arasında üst solunum yolu enfeksiyonları, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ve nadiren nörobilişsel etkiler yer alır. Ancak bu yan etkilerin görülme sıklığı, LDL-C’nin azaltılması ve kardiyovasküler riskteki önemli faydalarla karşılaştırıldığında nispeten düşüktür.

Gelecekteki yönlendirmeler

Devam eden araştırmalar, mevcut formlar enjekte edilebilir olduğundan PCSK9’u engelleyebilecek küçük oral moleküller bulmaya odaklanıyor. Ayrıca çalışmalar, PCSK9 inhibitörlerinin özellikle çeşitli hasta popülasyonlarında uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini araştırıyor.

Tarih

PCSK9 (proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9), kandaki kolesterol seviyelerinin düzenlenmesinde rol oynayan bir proteindir. İlk kez 2003 yılında Montreal Klinik Araştırma Enstitüsü’nde Nabil Seidah liderliğindeki bir araştırmacı ekibi tarafından keşfedildi.

Araştırmacılar, yüksek kolesterol düzeylerine ve erken kalp hastalığı riskine neden olan nadir bir genetik bozukluk olan ailesel hiperkolesteroleminin (FH) genetik temelini araştırıyorlardı. FH’li bazı kişilerde mutasyona uğramış yeni bir gen olan PCSK9’u keşfettiler.

Daha ileri araştırmalar PCSK9’un, LDL kolesterolü kandan uzaklaştıran hücre yüzeyindeki proteinler olan LDL reseptörlerinin parçalanmasını artırarak çalıştığını gösterdi. Bu, kanda daha yüksek LDL kolesterol düzeylerine yol açar.

PCSK9’un keşfi, kolesterol metabolizmasının anlaşılmasında ve yüksek kolesterol için yeni tedavilerin geliştirilmesinde büyük bir atılımdı.

• 2015 yılında FDA ilk PCSK9 inhibitörü olan alirocumab’ı (Praluent) onayladı. PCSK9 inhibitörleri LDL kolesterol düzeylerini düşürmede çok etkili olduğundan bu, yüksek kolesterol tedavisinde önemli bir dönüm noktasıydı.
• PCSK9 inhibitörlerinin yüksek kolesterolü olan kişilerde kalp krizi ve felç riskini azalttığı gösterilmiştir. Örneğin, 2017 yılında New England Journal of Medicine’de yayınlanan bir araştırma, alirokumabın yüksek kolesterolü olan ve yerleşik kalp hastalığı olan kişilerde kalp krizi ve felç riskini %15 azalttığını buldu.
• PCSK9 inhibitörleri genellikle iyi tolere edilir ancak bazı kişilerde kas ağrısı, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ve mide bulantısı gibi yan etkiler görülebilir.
• PCSK9 inhibitörleri nispeten yeni bir ilaç sınıfıdır, dolayısıyla bunların uzun vadeli güvenlik ve etkinliğini tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
• 2014 yılında, San Francisco Kaliforniya Üniversitesi’nden bir araştırma ekibi, PCSK9 geninde, insanlarda aşırı düşük LDL kolesterol düzeylerine neden olan nadir bir mutasyon keşfetti. Araştırmacılar, PCSK9 proteininin daha aktif olmasına neden olduğu için mutasyona “PCSK9 işlev kazanma mutasyonu” adını verdi.
• Araştırmacılar PCSK9 işlev kazanımı mutasyonuna sahip bir aile üzerinde çalıştı. Aile üyelerinin ortalamadan yaklaşık %85 daha düşük LDL kolesterol düzeylerine sahip olduğunu buldular. Aile üyelerinin kalp hastalığı riski de çok düşüktü.

Kaynak:

1. Seidah, N. G., Benjannet, S., Wickham, L., Marcinkiewicz, J., Jasmin, S. B., Stifani, S., … & Prat, A. (2003). The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(3), 928-933.
2. Sabatine, M. S., Giugliano, R. P., Wiviott, S. D., Raal, F. J., Blom, D. J., Robinson, J., … & Wasserman, S. M. (2015). Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. New England Journal of Medicine, 372(16), 1500-1509.
3. Robinson, J. G., Farnier, M., Krempf, M., Bergeron, J., Luc, G., Averna, M., … & Koren, M. J. (2015). Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. New England Journal of Medicine, 372(16), 1489-1499.