P2Y12 reseptörü, trombosit agregasyonu ve trombüs oluşumunda önemli bir rol oynayan bir G proteinine bağlı reseptördür (GPCR). Esas olarak trombositlerin ve bazı bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunur. Reseptör, kanın pıhtılaşması ve iltihaplanma gibi hem fizyolojik hem de patolojik süreçlere katkıda bulunan çeşitli sinyal yollarında yer alır.

Etki Yapısı ve Mekanizması

Yapı
P2Y12 reseptörü, GPCR’lerin karakteristik bir özelliği olan yedi transmembran proteinidir. Aşağı yöndeki sinyal olaylarını başlatmak için ligandı olan adenozin difosfat (ADP) ile etkileşime girer.

Hareket mekanizması
ADP tarafından aktivasyon üzerine, P2Y12 reseptörü Gi proteini ile birleşir ve bu da daha sonra adenilil siklaz aktivitesini inhibe eder. Bu, hücre içi cAMP seviyelerinde bir azalmaya yol açar ve sonuçta trombosit aktivasyonu ve toplanmasıyla sonuçlanır.

Fizyolojik Fonksiyonlar

Trombosit Agregasyonu
P2Y12 reseptörünün birincil işlevi, hemostazda (kanamanın önlenmesi) kritik bir süreç olan trombosit agregasyonuna aracılık etmektir. Reseptör ayrıca yara iyileşmesi için gerekli olan arteriyel trombüslerin stabilize edilmesinde de rol oynar.

Bağışıklık Tepkisi
P2Y12, trombosit fonksiyonundaki rolünün yanı sıra, merkezi sinir sisteminin bağışıklık hücreleri olan mikroglia’nın kemotaksisinde de rol oynar.

Klinik anlamı

Antitrombotik İlaçlar
Klopidogrel, prasugrel ve tikagrelor gibi P2Y12 inhibitörleri, reseptörün ADP’ye bağlanmasını önleyen yaygın olarak kullanılan antiplatelet ajanlardır. Bu ilaçlar akut koroner sendrom gibi durumların tedavisinde ve perkütan koroner girişim sonrası trombüs oluşumunun önlenmesinde kullanılır.

Tanısal Kullanım
P2Y12 reseptörünün işlevi, kanama bozukluklarını teşhis etmek ve antitrombosit tedavinin etkinliğini kontrol etmek için çeşitli trombosit fonksiyon testleriyle değerlendirilebilir.

Yan etkiler
P2Y12 reseptörünün inhibisyonu genellikle iyi tolere edilir ancak gastrointestinal kanama ve intrakranyal kanama dahil olmak üzere kanama riskini artırabilir.

Gelecekteki Araştırma Yönergeleri
Daha az yan etkiye sahip, daha spesifik ve güçlü P2Y12 inhibitörlerinin geliştirilmesine yönelik araştırmalar devam etmektedir. Üstelik reseptörün iltihaplanma ve bağışıklıktaki rolü, gelişen bir çalışma alanıdır.

Tarih

Keşfedilen ilk P2Y12 reseptör antagonisti, 1998 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylanan tiklopidindi. Tiklopidin, kan pıhtılarını önlemede etkiliydi ancak nötropeni ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil olmak üzere bir dizi ciddi yan etkiye sahipti.

Başka bir P2Y12 reseptör antagonisti olan klopidogrel, 1997 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde tıbbi kullanım için onaylandı. Klopidogrel’in ciddi yan etkilere neden olma olasılığı tiklopidinden daha azdı ve kısa sürede kan pıhtılarının önlenmesinde birinci basamak P2Y12 reseptör antagonisti haline geldi.

Son yıllarda prasugrel, tikagrelor ve cangrelor dahil olmak üzere bir dizi yeni P2Y12 reseptör antagonisti geliştirilmiştir. Bu yeni ilaçlar klopidogrelden daha güçlüdür ve etki başlangıcı daha hızlıdır. Ancak kanamaya neden olma olasılıkları da daha yüksektir.

• Bazı P2Y12 reseptör antagonistleri ağızda metalik tat, eforla nefes darlığı ve kırmızı gözyaşları gibi olağandışı yan etkilere neden olabilir.
• Thrombosis Research dergisinde yayınlanan bir araştırma, P2Y12 reseptör antagonistleri alan hastaların öfkeli ve sinirli hissetme olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Araştırmacılar bunun, ilacın beyindeki serotonin seviyeleri üzerindeki etkisinden kaynaklanabileceğini öne sürdüler.
• P2Y12 reseptör antagonistlerine bazen “kan sulandırıcılar” adı verilir. Ancak aslında kanı sulandırmazlar. Bunun yerine trombositlerin birbirine bağlanarak kan pıhtıları oluşturmasını önlerler.

Tarihsel Anekdotlar

• P2Y12 reseptör antagonistlerinin keşfi, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde büyük bir atılımdı. P2Y12 reseptör antagonistleri milyonlarca insanda kalp krizi, felç ve diğer kardiyovasküler olay riskinin azaltılmasına yardımcı olmuştur.
• P2Y12 reseptör antagonistleri aynı zamanda kanser ve Alzheimer hastalığı gibi diğer hastalıkların tedavisi için de araştırılmaktadır.

Kaynak

1. Storey, R. F., & Newby, L. J. (2001). “The P2Y12 Receptor as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease.” Platelets, 12(5), 197-209.
2. Rondina, M. T., Weyrich, A. S., & Zimmerman, G. A. (2013). “Platelets as Cellular Effectors of Inflammation in Vascular Diseases.” Circulation Research, 112(11), 1506-1519.
3. Cattaneo, M. (2015). “P2Y12 Receptors: Structure and Function.” Journal of Thrombosis and Haemostasis, 13(Suppl 1), S10–S16.