Tahmini okuma süresi: 7 dakika

Fabry hastalığı bir lizozomal depo hastalığıdır ve alfa-galaktosidaz A’da seramid triheksositin hücre içi depolanmasına yol açan bir kusura dayanır. (Bkz; Morbus) X’e bağlı multisistem hastalığın çok farklı belirtileri ve seyri vardır. Erken semptomların tanınması, zamanında teşhis için esastır. Tipik lokalizasyonlardaki anjiyokeratomlar burada özellikle belirleyicidir.

Fabry hastalığı, bağımsız bir sendrom olarak nispeten geç keşfedildi. Alman dermatolog Johannes Fabry ilk olarak 1898 yılında purpura papulosa haemorrhagica Hebrae olarak yayılmış anjiyokeratomlarla seyreden bir deri hastalığı tanımlamıştır. Hastalıkla ilgili ilk yayınlar Johannes Fabry ve William Anderson’a aittir (ikisi de 1898’de). Genel ortalama yaşam beklentisi 1820’de yaklaşık 30 yıl ve 1900’de yaklaşık 40 yıldı. Buna karşılık, bugün Fabry hastalığı olan erkek hastaların ortalama yaşam beklentisi 45 ila 50 yıldır. Bu nedenle hastalık sadece çok nadir olmakla kalmayıp, aynı zamanda genel olarak kısa yaşam beklentisi göz önüne alındığında klinik olarak da göze çarpmıyordu. Günümüzde anjiyokeratomları benign, nevojenik veya edinsel vasküler lezyonların heterojen bir grubu olarak görüyoruz. 18. yüzyılın sonunda dermatologlar yalnızca cilt hastalıklarını tanımlayabiliyordu. Eşlik eden semptomların anlamı ve aralarındaki ilişki büyük ölçüde bilinmiyordu. Ampirik dermatoloji aşaması, mikrobiyolojik ve immünolojik prosedürlerin ortaya çıkmasıyla 1970’lere kadar bitmedi.

Uyarı işareti olarak anjiyokeratomlar; Muhtemelen akralarda ağrı ve/veya anhidrozun eşlik ettiği çoklu anjiyokeratomların erken ortaya çıkması, Fabry hastalığını düşündürmelidir. Tanı – çoğu durumda – kolayca doğrulanabilir. Enzim replasman tedavisinin başlatılması uzmanlara bırakılmıştır: doğal seyir çok farklıdır ve bulgular ve bunların yorumlanması bunun endikasyonunu basitleştirmek için çok karmaşıktır. Johannes Fabry’den beri biz dermatologların alışkın olduğu gibi, anjiyokeratomların hızlı bir şekilde “zararsız” olarak sınıflandırılması bugün ihmalkâr görünmektedir: Hastalığın doğal seyri çok tehlikeli ve olası tedavi önlemleri çok başarılı.

Epidemiyoloji ve genetik

Fabry hastalığı tüm etnik kökenleri ve her iki cinsiyeti de etkiler. Nadirdir; ancak daha önce 1:476.000 gibi son derece düşük bir prevalans bildirilmişken, 2004-2006 yılları arasında kuzey İtalya’da erkek yenidoğanlarda yaklaşık 1:3.100 olarak bulunmuştur.

Bununla birlikte, etkilenen birçok kişiye tanı konulamamakta, bildirilmeyen vakaların sayısı yüksektir ve erken ölümler “idiyopatik” kardiyomiyopati gibi diğer durumlara atfedilmektedir. İspanyol hemodiyaliz hastaları üzerinde yapılan bir çalışmada 1:182’lik bir prevalans bulunmuştur. Çoğu zaman ciltte erken teşhis edilebilen bu klinik tablonun genellikle ancak geç başlangıçlı böbrek yetmezliği durumunda fark edilmesi üzücüdür.

X kromozomunun uzun kolundaki mutasyon GLA (galaktosidaz alfa) genini etkilemekte, farklı mutasyonlar ortaya çıkan enzimin sentezini, işlenmesini veya stabilitesini etkileyebilmekte ve sonuç olarak bu lizozomal depo hastalığına neden olmaktadır. Etkilenen babalar hastalığı tüm kızlarına geçirirken, tüm oğulları sağlıklı kalmaktadır; eğer anne mutasyona uğramış geni taşıyorsa, çocuklarının hastalığı miras alma riski %50’dir. Daha önce sadece erkeklerin Fabry hastalığına yakalandığı ve kadınların hemofilide olduğu gibi sadece taşıyıcı olabileceği varsayılırken, artık çok çeşitli farklı belirtilerle de olsa kadınların da hastalığa yakalandığı bilinmektedir; örneğin, bazı heterozigot kadınlar büyük ölçüde semptomsuz kalmaktadır, ancak kadın hastaların yaklaşık yüzde onu sonunda renal replasman tedavisine ihtiyaç duymaktadır.

Patoloji

Lizozomal α-galaktosidaz A enziminin eksikliği vücudun organ sistemlerindeki endotel hücrelerinde glikosfingolipidlerin depolanmasına yol açar. Bu metabolitlerin birikimi, klinik olarak ilgili semptomlar gelişmeden çok önce, doğum öncesi dönemde başlar. Ancak şaşırtıcı bir şekilde, hemizigot veya heterozigot hastalarda genotip ile depo ürünlerinin plazma veya idrar seviyeleri arasında bir korelasyon yoktur. Pek çok şey hala belirsizdir, ancak böbrek glomerüllerinde hasar, diğer şeylerin yanı sıra, özellikle erkek hastalarda diyabetik nefropati tablosuyla birlikte genellikle erken ortaya çıkar.

Çocukluk ve yetişkinlik dönemindeki soliter anjiyokeratomların yanı sıra akraların anjiyokeratom mibelli’si ve yaşlılarda sık görülen multipl anjiyokeratomata scroti veya vulvae genellikle tedavi gerektirmezken, Kaposi sarkomu ve melanom anjiyokeratom sirkumskriptumun ayırıcı tanısından çıkarılmalıdır.

Fabry hastalığındaki anjiyokeratomlar, vücudun bir dizi organını etkileyebilen multisistem bir hastalığın dermatolojik uyarı işaretidir. Lizozomal depo hastalıkları grubundan olan ve bir enzim eksikliğine dayanan bu nadir, konjenital, monogenetik metabolik bozukluk, ciddi geç sonuçları önlemek için tedaviye başlanıp başlanmayacağına karar verilerek erken tanı konulmasını gerektirir.

Klinik tablo

Hem erkeklerde hem de kadınlarda hastalığın seyri çok heterojen olabilir; semptomlar karmaşıktır ve kişiden kişiye değişir. Erken belirtiler tanı için önemlidir. Geç semptomların çoğu (MSS, kalp, böbrekler) ise mortaliteyi belirler. Şiddet İndeksi ile ölçülen şiddet erkeklerde çok yüksek, kadınlarda genellikle düşüktür ve erkeklerde yaşam kalitesi AIDS hastalarınınkiyle karşılaştırılabilir, kadın hastalarda ise multipl skleroz veya romatoid artrit ile benzer düzeydedir. Psikolojik testler genellikle çok dikkat çekicidir ve sonuçlar ağrı hastalarınınkine benzerdir.

Erken belirtiler

Hastalığın erken belirtileri arasında kas güçsüzlüğü, subfebril ateş ve el ve ayaklarda nöbet benzeri ağrı atakları veya yanma, karıncalanma parestezileri olarak ayırt edilebilen ağrı yer alır. Genellikle yaşamın ilk on yılının sonunda ortaya çıkar ve yetişkinlikte azalır. Gastrointestinal şikayetler ergenlik döneminde yemekten sonra karın ağrısı, ishal, bulantı ve kusma ile birlikte yaygındır; anoreksiya ile sonuçlanabilir. Anhidroz veya hipohidroz genellikle çocukluk çağında mevcuttur ve ısı intoleransına yol açar (fiziksel efor ile uyarı). Anjiyokeratomlar erken ortaya çıkar ve fark edilmeleri kolaydır. Tipik lokalizasyonlar kalça, kasık, göbek ve uyluktur; mukoza zarları da etkilenebilir. Erken ortaya çıkarlar, yaşla birlikte artarlar; tek başlarına veya gruplar halinde ortaya çıkabilirler. Anjiyomların yanı sıra telenjiektaziler ve deri altı ödemi de tanımlanmıştır. Kornea opasiteleri hastalığın en yaygın erken belirtisidir (kornea verticillata olarak adlandırılır). Karakteristik krem rengi bir desenle her iki tarafta da ortaya çıkar, ancak görme keskinliğini etkilemez.

Geç belirtiler

Tanı yanlışsa veya enzim replasman tedavisi ihmal edilirse geç semptomlar yaygındır. Böbrek hasarı yaşamın ikinci ila üçüncü on yılında mikroalbüminüri ile başlar, bunu proteinüri izler ve son dönem böbrek yetmezliğine kadar ilerler; erkeklerin yaklaşık yüzde 17’si ortalama 53 yaşında diyalize bağımlı hale gelir.

Kalp hasarı kendini aritmiler, anjina pektoris ve dispne ile gösterir. Solunum ve iskelet sistemleri de etkilenebilir. Serebrovasküler hasar baş ağrısı ve geçici iskemik ataklardan iskemik apopleksi ve vasküler demansa kadar uzanmaktadır.

Miyokard enfarktüsü ve malign aritmiler en yaygın ölüm nedenleridir.

Teşhis

Erken tanı, organ hasarını önlemek ve muhtemelen hastalık semptomatik hale gelmeden tedaviyi başlatmak için önemlidir. Anjiyokeratomlar ve korneal opasite bu tür erken tanıya izin vermelidir. Erkek hastalarda bu durum lökositlerde α-galaktosidaz A belirlenerek teyit edilebilir ve genotipleme ile doğrulanmalıdır. Bugün, günlük uygulamaya kolayca entegre edilebilen kuru bir kan testi mevcuttur. Prenatal teşhis, gebeliğin onuncu haftasından itibaren biyokimyasal ve moleküler düzeyde mümkündür – ancak bunun açık ön koşulları vardır!

Mutasyon analizi terapötik nedenlerle de önemlidir, çünkü örneğin her mutasyon şaperonlarla tedaviye yanıt vermez.

Yenidoğan taraması, genellikle felaketle sonuçlanan doğal seyir ve iyi bir tedavi seçeneğinin mevcudiyeti göz önüne alındığında, bugün çok arzu edilir görünmektedir; plazma lizo-GL-3 tayini şeklinde etkili ve spesifik bir biyobelirteç mevcuttur. İlk semptomları beklemek artık eskide kalmıştır; kalıcı hasar böylece önceden programlanmış olacaktır.

Terapi

2001 yılına kadar Fabry hastalığı hastaları diyet, antikoagülanlar, böbrek koruyucu diyet ve böbrek nakli gibi yöntemlerle sadece semptomatik veya palyatif olarak tedavi edilebiliyordu.

α-galaktosidaz A

Günümüzde enzim replasman tedavisi olarak α-galaktosidaz A’nın biyoteknolojik olarak üretilen iki çeşidi mevcuttur: agalsidaz alfa ve agalsidaz beta.

Her ikisi de son derece etkilidir ve çok az yan etkisi vardır. Örneğin, iki haftada bir intravenöz olarak 1 mg/kg vücut ağırlığı agalsidaz beta ile uzun süreli tedavi, enzim replasman tedavisi almayan erkek Fabry hastalığı hastalarında çalışma sonuçlarına kıyasla ciddi klinik olayların insidansını azaltmıştır. On yıllık tedavinin ardından, hastaların yüzde 94’ü (52 hastanın 49’u) hala hayattaydı ve yüzde 81’i (42/52) bu süre zarfında ciddi klinik olaylardan (miyokard enfarktüsü, diyaliz gereksinimi, böbrek nakli, konjestif kalp yetmezliği, invaziv kardiyak prosedürler) uzak kaldı. Başlangıçta daha az organ hasarı olan daha genç hastalar (<40 yaş), tedaviye daha geç başlayan ve ileri böbrek hasarı olan hastalara göre önemli ölçüde daha iyi fayda gördü. İki ilacın karşılaştırmalı çalışmaları etkinlik açısından farklılıklar göstermektedir.

Migalastat

Farmakolojik şaperonlar vücuttaki enzimlerin üretiminde ve özellikle katlanmalarında rol oynarlar. Fabry hastalığında migalastat ilacı şu ana kadar yetişkinler ve ergenler için onay almıştır. Ancak tüm mutasyonlar bu tedaviye yanıt vermemektedir. İlerlemiş böbrek yetmezliğinde, hemodiyaliz veya böbrek nakli genellikle kaçınılmazdır.

Eşzamanlı tedavi

Nöropatik ağrı için karbamazepin, böbrek yetmezliği için ACE inhibitörleri veya kardiyak aritmi için amiodaron ve diğerleri gibi eşzamanlı tedaviler gerekebilir. Substrat azaltma tedavisi, kemik iliği transplantasyonu ve gen tedavisi şu anda klinik çalışmalarda araştırılmaktadır.

Kaynak;

  1. Möhrenschlager M et al.: Fabry disease. Recognition and management of cutaneous manifestations. Am J Clin Derm 2003; 4:189–96
  2. Tarno R et al.: Fabry disease – the profile of an orphan disesase. Ther Umsch 2018; 75:217–24
  3. Spada M et al.: High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Gen 2006; 79:31–40
  4. Hoffmann B et al.: Morbus Fabry – oft gesehen, selten erkannt. Deutsches Ärzteblatt 2009; 106:440–7
  5. Gaspar P et al.: Frequency of Fabry disease in male and female haemodialysis patients in Spain. BMC Med Gen 2010; 11:19–25
  6. Desnick RJ et al.: Alpha-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D (eds.): The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill 2001: 3733–810
  7. Vedder AC et al.: Manifestations of Fabry disease in placental tissue. J Inherit Metab Dis 2006; 29:106–11
  8. Gold KF et al.: Quality of life of patients with Fabry disease. Qual Life Res 2002; 11:317–27
  9. Laney DA et al.: Social-adaptive and psychological functioning of patients affected by Fabry disease. J Inherit Metab Dis 2010; 33 Suppl 3:73–81
  10. Grau AJ et al.: Eine lysosomale Stoffwechselerkrankung mit neuen therapeutischen Möglichkeiten. Nervenarzt 2003; 74:489–96
  11. Nowak A et al.: Correlation of Lyso-Gb3 levels in dried blood spots and sera from patients with classic and later-onset Fabry disease. Mol Genet Metab 2017; 121:320–4
  12. Biegstraarten M et al.: Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document. Orphanet J Rare Dis 2015; 10:36
  13. Germain DP et al.: Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease. J Med Genet 2015; 52:353–8
  14. Arends M et al.: Agalsidase alfa versus agalsidase beta for the treatment of Fabry disease: an international cohort study. J Med Genet 2018; 55:351–8
  15. Nowak A et al.: Fabry disease genotype, phenotype, and migalastat amenability: insights from a national cohort. J Inherit Metab Dis 2020; 43:326–33
Facebook Yorumları