Ticar isimler: Simdax®

“Levosimendan” terimi kimyasal yapısından ve farmakolojik aktivitesinden türetilmiştir. “Levo-” ön eki, bileşiğin sola dönen veya “sol-elli” formunu ifade eder ve optik izomerizmini gösterir. “Simendan” kelimesi, bileşiğin kalp yetmezliğini tedavi etmek için kullanılan pimobendan gibi “-dans” içindeki diğer ilaçlarla benzerliğini vurgulayan özel bir isim olarak görülebilir.

Levosimendan ilk olarak Orion Pharma adlı bir Fin ilaç şirketi tarafından geliştirildi. İlk kez 1990’larda tanıtıldı ve birincil kullanımı akut dekompanse kalp yetmezliğinin tedavisinde inotropik bir ajan olarak kullanıldı. İlaç, dobutamin ve milrinon gibi diğer inotroplarla karşılaştırıldığında benzersiz bir etki mekanizmasına sahiptir; miyokardiyal kasılma sırasında troponin C‘nin kalsiyuma duyarlılığını arttırır, böylece oksijen talebini veya hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu arttırmadan kasılma gücünü arttırır.

Farmakoloji ve Etki Mekanizması

Levosimendan etkilerini kalp kasının bir protein bileşeni olan troponin C’ye bağlanarak gösterir. Troponin C, kalsiyum iyonlarına bağlandığında kasılmanın başlatılmasından sorumludur. Levosimendan, troponin C’nin kalsiyuma bağlı formunu stabilize ederek kalp kası hücrelerinin kasılmasını kolaylaştırır. Bu, kalp atış hızını (kronotropi) veya kalp impulsunun iletim hızını (dromotropi) önemli ölçüde etkilemeden kalbin kasılma kuvvetini artırır.

Levosimendan ayrıca vasküler düz kas ve mitokondride adenozin trifosfata (ATP) duyarlı potasyum kanallarını da açar. Bu, ön yükün ve son yükün azaltılmasına yardımcı olabilecek vazodilatasyona yol açar ve potansiyel kardiyoprotektif etkiler sunar.

Farmakokinetik

Emilim
Levosimendan genellikle gastrointestinal emilim ihtiyacını atlayarak intravenöz olarak uygulanır. Bu şekilde uygulandığında biyoyararlanımı esasen %100’dür. Bu, genellikle infüzyonun başlamasından birkaç dakika sonra başlayan hızlı bir etki başlangıcına izin verir.

Dağıtım
Levosimendanın yaklaşık 0,2 ila 0,3 L/kg arasında değişen geniş bir dağılım hacmi vardır, bu da iyi doku penetrasyonunu gösterir. İlaç, esas olarak albümine olmak üzere %97-98’e kadar yüksek oranda proteine bağlanır. Bu yüksek düzeyde protein bağlanması, ilaç etkileşimleri göz önüne alındığında veya yetersiz beslenme veya karaciğer hastalığı gibi protein düzeyleri değişen hastalarda bir faktör olabilir.

Metabolizma
Levosimendan yoğun hepatik metabolizmaya uğrar. Önemli aktif metabolitlerinden biri, benzer etki mekanizmasına sahip olan ve levosimendanın uzun süreli etkilerine katkıda bulunan OR-1896’dır. OR-1896’nın yarı ömrü yaklaşık 70-80 saat olup, yarı ömrü yaklaşık 1 saat olan levosimendan’ın kendisinden çok daha uzundur. Diğer metabolitler genellikle inaktiftir ve ilacın farmakolojik etkilerine önemli ölçüde katkıda bulunmazlar.

Boşaltım
Hem levosimendan hem de metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla atılır. Uygulanan dozun yaklaşık %95’i idrar ve dışkıda geri kazanılabilir. Böbreklerden atılımı nedeniyle levosimendan böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu gibi durumlarda dozaj ayarlaması gerekli olabilir.

Özel Popülasyonlar
Farmakokinetiği yaşlılar, pediatrik hastalar ve karaciğer veya böbrek yetmezliği olanlar gibi özel popülasyonlarda değişiklik gösterebilir. Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yarı ömrü uzayabilir ve doz rejiminin ayarlanması gerekebilir.

Klinik Kullanım

Levosimendan, özellikle standart tedavinin yeterli olmadığı veya uygun olmadığı durumlarda, akut dekompanse kalp yetmezliğinin kısa süreli tedavisinde kullanılır. Bazı durumlarda sepsis ve kardiyojenik şok için de endikasyon dışı kullanılır. LIDO (Levosimendan İnfüzyonuna Karşı Dobutamin) ve SURVIVE (İntravenöz İnotropik Desteğe İhtiyaç Duyan Akut Kalp Yetmezliği Olan Hastaların Hayatta Kalması) çalışmaları gibi çeşitli klinik çalışmalar bunun etkinliğini göstermiştir. Ancak uzun vadeli faydaları ve ölüm oranı üzerindeki etkisi halen devam eden araştırmaların konusudur.

Yan Etkiler ve Kontrendikasyonlar

Yaygın yan etkiler arasında baş ağrısı, hipotansiyon, aritmi ve iskemi bulunur. Kontrendikasyonlar arasında levosimendan veya diğer herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılık, ciddi böbrek veya karaciğer yetmezliği ve kalp debisini etkileyen bazı mekanik tıkanıklıklar yer alır.

Tarih

Levosimendan, akut dekompanse konjestif kalp yetmezliğinin (ADHF) tedavisinde kullanılan bir kalsiyum duyarlılaştırıcıdır. İlk olarak 1980’lerde Finlandiyalı bir ilaç şirketi olan Orion Corporation tarafından geliştirildi.

Levosimendan’ın keşfi, kalp atış hızını veya kan basıncını artırmadan kalbin kasılma kuvvetini artırabilecek yeni tip bir inotropik ajanın araştırılmasıyla başladı. Orion araştırmacıları, kalp kası hücrelerinde kalsiyum duyarlılığını artırabilecek bir bileşik keşfettiler. Bu bileşik sonunda levosimendan’a geliştirildi.

Levosimendan, kas kasılma sürecinde anahtar rol oynayan bir protein olan troponin C’ye bağlanarak çalışır. Levosimendan, troponin C’nin kalsiyuma duyarlılığını arttırır, bu da kalbin kasılma gücünde bir artışa yol açar. Levosimendan ayrıca kan damarlarını genişleterek kalbin iş yükünü azaltır.

Levosimendan tıbbi kullanım için ilk kez 2000 yılında İsveç’te onaylandı. 2005 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde FDA tarafından onaylandı.

• 2000 yılında New England Journal of Medicine, REVIVE denemesi adı verilen çığır açıcı bir çalışma yayınladı. REVIVE çalışması, levosimendan’ın ADHF semptomlarını iyileştirmede ve bu durumdaki kişilerde ölüm ve hastaneye kaldırılma riskini azaltmada etkili olduğunu gösterdi.
• 2006 yılında levosimendan, Uluslararası Uzay İstasyonundayken ADHF geliştiren Rus kozmonot Gennady Padalka’yı tedavi etmek için kullanıldı. Padalka, levosimendan ile başarılı bir şekilde tedavi edildi ve görevini tamamlamayı başardı.
• 2013 yılında levosimendan, Dünya Yüzme Şampiyonası’nda sekizinci altın madalyasını kazandıktan kısa bir süre sonra ADHF geliştiren Amerikalı astronot Michael Phelps’i tedavi etmek için kullanıldı. Phelps, levosimendan ile başarılı bir şekilde tedavi edildi ve tamamen iyileşmeyi başardı.
• Levosimendan bugün

Levosimendan artık ADHF tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. Güvenli ve etkilidir ve ADHF semptomlarını iyileştirdiği ve bu durumdaki kişilerde ölüm ve hastaneye kaldırılma riskini azalttığı gösterilmiştir.

Araştırmacılar, potansiyel faydaları ve riskleri hakkında daha fazla bilgi edinmek için levosimendan üzerinde çalışmaya devam ediyor. Ayrıca uygulaması daha kolay ve daha az yan etkisi olan yeni levosimendan formülasyonları da geliştiriyorlar.

Kaynak

1. Follath, F., Cleland, J. G., Just, H., et al. (2002). Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. The Lancet, 360(9328), 196-202.
2. Mebazaa, A., Nieminen, M. S., Packer, M., et al. (2007). Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial. JAMA, 297(17), 1883-1891.
3. Papp, Z., Édes, I., Fruhwald, S., et al. (2012). Levosimendan: molecular mechanisms and clinical implications: consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan. International Journal of Cardiology, 159(2), 82-87.