Koku alma anlayışımızdaki uzun süredir devam eden bir engeli aşan UC San Francisco (UCSF) bilim insanları, bir koku molekülünün insan kokucu reseptörünü nasıl aktive ettiğine dair moleküler düzeyde 3D bir görüntü oluşturarak koku alma duyusunu çözmek için kritik bir adım attı. Nature’da 15 Mart 2023’te çevrimiçi olarak yayınlanan bulgular, koku bilimine duyulan ilgiyi yeniden canlandırmak için parfüm, gıda bilimi ve daha fazlasıyla ilgili sonuçlar doğuruyor. Kokucu reseptörler, koku molekülleri ile bağlanan ve koku alma hücrelerinin yüzeyinde bulunan proteinlerdir; bu reseptörlerin daha derinlemesine anlaşılması, biyolojik süreçler hakkında yeni bilgilere yol açar.
Çalışmanın kıdemli yazarlarından ve farmasötik kimya alanında öğretim üyesi olan Aashish Manglik, MD, PhD, “Bu, alan için uzun zamandır büyük bir hedef oldu” dedi. Manglik, bir kimyagerin bir molekül tasarlayıp kokusunu tahmin edebileceği binlerce koku molekülünün yüzlerce kokucu reseptörle etkileşimini haritalamak gibi bir hayal olduğunu belirtti.
“Ancak, bir resim olmadan, koku molekülleri ile karşılık gelen koku reseptörleri nasıl tepki verdiğini bilmiyoruz” dedi Manglik.
Peynir Kokusunu Resmetmek
Koku, yaklaşık 400 benzersiz reseptörle ilgilidir. Algılayabileceğimiz yüz binlerce koku, farklı koku moleküllerinin bir karışımından oluşur. Her molekül türü, beyinin her yeni koku yakaladığında çözmesi gereken bir dizi reseptör tarafından algılanabilir.
Duke Üniversitesi’nde moleküler genetik ve mikrobiyoloji profesörü olan ve Manglik’in yakın işbirlikçisi olan Hiroaki Matsunami, PhD, “Bir kokucu reseptörün bir kokucu maddeye nasıl bağlandığını görmek, bunun temel düzeyde nasıl çalıştığını açıklar” dedi.
Bu görüntüyü oluşturmak için Manglik’in laboratuvarı, proteinlerin moleküler şekillerini incelemey
Ancak Manglik’in ekibi, kokucu reseptörün bir koku molekülüne bağlanmasını görselleştirebilmek için, öncelikle yeterli miktarda reseptör proteinini saflaştırmak zorundaydı.
Kokucu reseptörler, laboratuvarda yapay olarak üretmek için özellikle zorlayıcı ve bazılarına göre imkansız kabul edilir. Manglik ve Matsunami ekipleri, hem vücutta hem de burunda bol miktarda bulunan ve yapay olarak üretmenin daha kolay olabileceğini düşündükleri bir kokucu reseptör aradılar. Aynı zamanda su çözünür kokucu maddeleri algılayabilen bir reseptör istediler. OR51E2 adlı reseptörde karar kıldılar, bu reseptör İsviçre peynirinin keskin kokusuna katkıda bulunan propionat molekülüne yanıt verir.
Ancak OR51E2 bile laboratuvarda üretmek için zorlu oldu. Tipik kriyo-EM deneyleri, atomik seviyedeki görüntüler oluşturmak için bir miligram protein gerektirirken, Manglik Laboratuvarı’ndaki kıdemli bilim adamı ve çalışmanın eş başyazarı Christian Billesbøelle, PhD, sadece 1/100 miligram OR51E2 kullanarak geliştirdiği yaklaşımlar sayesinde, reseptör ve kokucu madde arasındaki anlık görüntüyü elde edebildi.
Billesbøelle, “Uzun süredir devam eden teknik engelleri aşarak bu alanda ilerlemeyi sağladık” dedi. “Bunu başararak, bir kokunun algılandığı anda kokucu maddenin insan kokucu reseptörüne bağlanmasının ilk görüntüsünü yakaladık.”
Bu moleküler anlık görüntü, propionatın OR51E2’ye, kokucu madde ve reseptör arasındaki özel uyum sayesinde sıkıca yapıştığını gösterdi. Bu bulgu, koku alma sisteminin tehlike için bir uyarı sistemi görevinin bir parçası olarak kabul edildi.
Propionat, İsviçre peynirinin zengin ve fındıklı aromasına katkıda bulunurken, tek başına olan kokusu çok daha az iştah açıcıdır.
Manglik, “Bu reseptör, propionatı algılamaya odaklanmış durumda ve gıdanın kötüleştiğini tespit etmeye yardımcı olmak için evrimleşmiş olabilir” dedi. Manglik, nane ya da kişniş gibi hoş kokular için reseptörlerin, kokucu maddelerle daha gevşek etkileşimde bulunabileceğini düşündü.
Kaynak:
Christian B. Billesbølle, Claire A. de March, Wijnand J. C. van der Velden, Ning Ma, Jeevan Tewari, Claudia Llinas del Torrent, Linus Li, Bryan Faust, Nagarajan Vaidehi, Hiroaki Matsunami, Aashish Manglik. Structural basis of odorant recognition by a human odorant receptor. Nature, 2023; DOI: 10.1038/s41586-023-05798-y
