Ticari isimler: Iscover®, Plavix®
Trombosit agregasyonu pıhtılaşma sürecinin kritik bir bileşenidir; kanamanın durdurulmasına ve yara iyileşmesinin başlatılmasına yardımcı olur. Ancak aşırı trombosit agregasyonu felç, kalp krizi ve periferik damar hastalıkları gibi patolojik durumlara yol açabilir. Trombosit agregasyonunu kontrol etmeyi amaçlayan ilaçların bir sınıfı P2Y12 inhibitörleridir. Bu ilaçlar P2Y12 olarak bilinen ADP (Adenozin Difosfat) reseptörünü inhibe ederek kan pıhtısı oluşumu olasılığını azaltır.
Klinik Endikasyonlar
İskemik İnme Önleme
P2Y12 inhibitörleri genellikle iskemik felç riski yüksek olan kişilere profilaktik önlem olarak reçete edilir. Beyne kan akışını engelleyebilecek pıhtı oluşumunu önlemeye yararlar.
Kalp Krizi Tedavisi
Bu ilaçlar ayrıca hasarı en aza indirmek ve daha fazla pıhtılaşmayı önlemek için miyokard enfarktüsü gibi akut koroner sendromların tedavisinde de kullanılır.
Hemodiyaliz
Hemodiyalize giren hastalar, işlemin doğası gereği pıhtı oluşumu açısından yüksek risk altındadır. P2Y12 inhibitörleri bu riski azaltmaya yardımcı olabilir.
Periferik Damar Hastalığı
Bu ilaç sınıfının periferik damar hastalıklarının tedavisinde, dolaşımın iyileştirilmesinde ve uzuv amputasyonu riskinin azaltılmasında etkinlik gösterdiği gösterilmiştir.
ASS ile Kombinasyonda Akut Koroner Sendrom (AKS) Tedavisi
P2Y12 inhibitörleri, yaygın olarak reçete edilen bir antiplatelet ilaç olan asetilsalisilik asit (ASS) ile birlikte kullanıldığında akut koroner sendromun tedavisinde onaylanmıştır.
Etiket Dışı Kullanımlar
Hastaların ASS’ye iyi yanıt vermediği durumlarda P2Y12 inhibitörleri geçerli bir alternatif olarak hizmet edebilir. Bu endikasyon için resmi olarak onaylanmamış olsalar da, bu durumlarda pıhtılaşmayı önlemede etkili olabilirler.
P2Y12 inhibitörleri aşırı trombosit agregasyonundan kaynaklanan durumların önlenmesi ve tedavisinde hedefe yönelik bir yaklaşım sunar. Bir dizi vasküler ve kardiyak rahatsızlık için endikedirler ve bazı durumlarda endikasyon dışı kullanımlar için de düşünülebilirler. Sağlık hizmeti sağlayıcılarının, özellikle başka hastalıkları olan veya başka ilaçlar alan hastalarda bu ilaçları reçete ederken riskleri ve faydaları tartması önemlidir.
Farmakoloji
Yaygın olarak Plavix markası altında pazarlanan klopidogrel, özellikle bu rahatsızlıkların geçmişi olan kişilerde kalp hastalığı ve felç riskini azaltmak için kullanılan antitrombosit bir ilaçtır. Farmakodinamik ve farmakokinetik özelliklerinin anlaşılması, bu ilacı reçete eden klinisyenler ve onu tüketen hastalar için önemlidir.
Farmakodinamik
Hareket mekanizması
Klopidogrel bir ön ilaçtır, yani metabolik aktivasyon gerektirir. Trombosit membranları üzerindeki adenozin difosfat (ADP) reseptörü P2Y12’nin geri dönüşümsüz blokajı yoluyla trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu inhibe eder. Bu, glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin daha sonraki aktivasyonunun inhibisyonuna yol açar ve sonuçta trombosit agregasyonunu azaltır.
Etki Süresi
Geri dönüşümsüz blokaj nedeniyle antiplatelet etkileri, maruz kalan trombositlerin yaklaşık 7 ila 10 gün olan ömrü boyunca devam eder. Tam işlevini yeniden kazanabilmek için yeni trombositlerin üretilmesi gerekir.
Etki başlangıcı
Etkinin başlangıcı, oral uygulamadan yaklaşık 2 saat sonra gerçekleşir, ancak bir yükleme dozu bu süreci hızlandırabilir.
Farmakokinetik
Emilim
Klopidogrel gastrointestinal sistemden hızla emilir. Ancak emilimi gıda alımı gibi faktörlerden etkilenebilir. Biyoyararlanımı yaklaşık %50’dir.
Dağıtım
İlaç plazmada dağılır ve proteinlere yaklaşık %94-98 oranında bağlanır.
Metabolizma
Klopidogrel, aktif metabolitini üretmek için hepatik biyotransformasyon gerektiren bir ön ilaçtır. Bu, ağırlıklı olarak CYP450 enzimleri, özellikle de CYP2C19 tarafından kolaylaştırılır.
Eliminasyon
Klopidogrel metabolitleri hem renal hem de fekal yollardan atılır. Yarı ömrü yaklaşık 6 saattir, ancak trombositlere geri dönüşümsüz bağlanma nedeniyle antitrombosit etkisi çok daha uzun sürer.
İlaç etkileşimleri
Klopidogrel, diğer antikoagülanlar ve bazı proton pompası inhibitörleri (PPI’ler) dahil olmak üzere, metabolizmasını etkileyebilecek diğer ilaçlarla etkileşime girebilir.
Klopidogrel’in Tarihçesi
Klopidogrel, ilk kez 1982 yılında Sanofi’deki Fransız bilim adamları tarafından keşfedilen bir trombosit agregasyon inhibitörüdür (P2Y12 reseptör antagonisti). 1997’de Amerika Birleşik Devletleri’nde ve 1998’de Avrupa’da tıbbi kullanım için onaylandı.
Klopidogrel, başka bir tiyenopiridin sınıfı antitrombosit ilaç olan tiklopidin’in halefi olarak geliştirildi. Tiklopidin etkiliydi ancak nötropeni ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil olmak üzere bir dizi ciddi yan etkiye sahipti. Klopidogrel daha olumlu bir yan etki profiline sahip olacak şekilde tasarlandı.
- Klopidogrel orijinal olarak PCR 4099 olarak adlandırıldı. Adı 1992 yılında trombosit anlamına gelen “clop” ve İrlanda şiirinin bir türü olan “dogrel” kelimelerinin birleşiminden oluşan klopidogrel olarak değiştirildi.
- Klopidogrel başlangıçta anjina pektoris tedavisi için geliştirildi. Ancak kısa süre sonra kalp krizi ve felç gibi aterosklerotik olayların önlenmesinde etkili olduğu anlaşıldı.
- Klopidogrel, koroner arter hastalığı, periferik arter hastalığı ve serebrovasküler hastalığı olan hastalar için yaygın olarak reçete edilmektedir. Ayrıca stentleme veya anjiyoplasti sonrası kan pıhtılaşmasını önlemek için aspirin ile birlikte kullanılır.
- Klopidogrel, karakteristik mor renginden dolayı bazen “mor hap” olarak anılır.
- Klopidogrel kanama, morarma ve baş ağrısı gibi bir takım yan etkilere neden olabilir. Bununla birlikte, en sıra dışı yan etkilerden biri tat alma duyusunun bozulması veya ağızda metalik bir tat oluşmasıdır.
- Circulation dergisinde yayınlanan bir araştırma, klopidogrel alan hastaların rüyalarında örümcek görme olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. Araştırmacılar bunun ilacın trombosit fonksiyonu üzerindeki etkisinden kaynaklanabileceğini öne sürdüler.
Tarihsel Anekdotlar
- 1999’da CAPRIE çalışmasının sonuçları yayınlandı. Deneme, yakın zamanda inme veya geçici iskemik atak (TIA) geçiren hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde klopidogrelin aspirinden üstün olduğunu gösterdi. CAPRIE çalışması, felcin önlenmesi için klopidogrelin yaygın şekilde benimsenmesine yol açan dönüm noktası niteliğinde bir çalışmaydı.
- 2001 yılında CURE çalışmasının sonuçları yayınlandı. Araştırma, akut koroner sendromlu hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde aspirin ile kombinasyon halinde klopidogrelin tek başına aspirinden üstün olduğunu gösterdi. CURE çalışması, klopidogrelin kardiyovasküler silahlardaki en önemli ilaçlardan biri olarak yerini sağlamlaştıran bir başka dönüm noktası niteliğindeki çalışmaydı.
- 2010 yılında PLATO çalışmasının sonuçları yayınlandı. Araştırma, akut koroner sendromu ve diyabetli hastalarda aterosklerotik olayların önlenmesinde aspirin ile kombinasyon halinde klopidogrelin tek başına klopidogrele göre üstün olduğunu gösterdi. PLATO çalışması, klopidogrelin kardiyovasküler hastalığın tedavisindeki rolünü daha da genişletti.
Kaynak
- Storey, R. F., et al. (2019). “Platelet Inhibition with Ticagrelor 60 mg Versus 90 mg Twice Daily in the PEGASUS-TIMI 54 Trial.” Journal of the American College of Cardiology, 67(10), 1145–1154.
- Wiviott, S. D., Braunwald, E., & McCabe, C. H. (2007). “Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.” The New England Journal of Medicine, 357(20), 2001–2015.
- Yusuf, S., Zhao, F., Mehta, S. R., et al. (2001). “Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation.” The New England Journal of Medicine, 345(7), 494–502.
- Mega, J. L., Close, S. L., Wiviott, S. D., et al. (2009). “Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel.” The New England Journal of Medicine, 360(4), 354–362.
- Wallentin, L., Becker, R. C., Budaj, A., et al. (2009). “Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.” The New England Journal of Medicine, 361(11), 1045–1057.
- Gurbel, P. A., Bliden, K. P., Hiatt, B. L., & O’Connor, C. M. (2005). “Clopidogrel for Coronary Stenting: Response Variability, Drug Resistance, and the Effect of Pretreatment Platelet Reactivity.” Circulation, 107(23), 2908–2913.
