Daha önce bir at sakinleştiricisi ve parti ilacı olarak kullanılan ketamin, son birkaç yılda depresyon tedavisi olarak kendini yeniden icat etti. Etkileyici bir şekilde, ilacın 24 saat gibi kısa bir sürede depresif semptomları hafiflettiği gösterildi; bu, bir etki yaratması haftalar veya aylar alabilen seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) gibi geleneksel ilaçlar üzerinde büyük bir gelişmeyi temsil ediyor.
Molecular Psychiatry dergisinde yayınlanan yeni bir araştırmaya göre, ketaminin bu kadar hızlı bir rahatlama sağlama yeteneği, glutamat adı verilen belirli bir nörotransmitteri inhibe etme kapasitesine bağlı olabilir. Çalışma yazarı Per Svenningsson yaptığı açıklamada, ‘Yüksek glutamat salınımı stres, depresyon ve diğer duygudurum bozuklukları ile bağlantılıdır, bu nedenle düşük glutamat seviyeleri ketaminin bazı etkilerini açıklayabilir’ dedi.
Bilim insanları, ilacın bu önemli nörotransmitter üzerindeki etkisini anlamakta zorlansa da, ketaminin glutamatın etkilerini bir şekilde düzenleyebileceği fikri yeni değil. Önceki araştırmalar, ketaminin NMDA glutamat reseptörleri olarak bilinen bir tür beyin reseptörünü bloke ettiğini ve böylece beyin hücrelerinin glutamat tarafından aşırı uyarılmasını önlediğini ortaya çıkarmıştı. Bu arada ayrı çalışmalar, ketaminin hızlı anti-depresan etkilerine, AMPA reseptörleri olarak bilinen farklı bir reseptör sınıfına bağlanan (2R,6R)-HNK adlı metabolitlerinden birinin aracılık edebileceğini göstermiştir. Bu çeşitli mekanizmaların birbirleriyle nasıl etkileştiğini anlamak için, son çalışmanın yazarları farelere hem ketamin hem de (2R,6R)-HNK enjekte etti. Bunu yapmak, kemirgenlerin beyinlerindeki glutamat seviyelerinde ani bir düşüşe neden oldu ve ayrıca suya konulduğunda yüzmeye isteksizlik gibi depresif semptomlarda azalmaya yol açtı.
Daha ileri analizler, hem ketamin hem de (2R,6R)-HNK’nin, normal olarak presinaptik nöronlar tarafından salınan glutamatı alan postsinaptik nöronlar üzerindeki AMPA reseptörlerini aktive ettiğini ortaya çıkardı. Bu, adenosin adı verilen bir nörotransmitterin sinaps boyunca geri salgılanmasına ve presinaptik nöronlardaki reseptörlere bağlanarak glutamat salmalarını engellemesine neden oldu. 30 dakika içinde araştırmacılar, hayvanların beyinlerindeki glutamat salgılarında önemli bir azalma tespit ettiler. Sonuç olarak, genetik olarak depresyondan muzdarip olacak şekilde tasarlanmış fareler, yüzme isteklerinde ani bir artış gösterdi ve böylece ketaminin hızlı anti-depresif etkilerini doğruladı. Ancak araştırmacılar, postsinaptik AMPA reseptörlerini kimyasal olarak bloke ettiğinde, glutamat seviyeleri arttı ve fareler artık depresyonda azalma göstermedi. Bu bulgu, hem ketamin hem de (2R,6R)-HNK’nin glutamat salınımını engellemek ve depresif semptomları hafifletmek için AMPA reseptörlerine güvendiği fikrini desteklemektedir.
Çalışmalarının önemini özetleyen çalışma yazarları, bu bulguların aynı mekanizma yoluyla çalışan ancak ketaminin ünlü olduğu trippy yan etkilerin hiçbirini üretmeyen yeni anti-depresanların geliştirilmesine kapı açabileceğini öne sürüyorlar.
Kaynak
Lazarevic, V., Yang, Y., Flais, I. et al. Ketamine decreases neuronally released glutamate via retrograde stimulation of presynaptic adenosine A1 receptors. Mol Psychiatry (2021). https://doi.org/10.1038/s41380-021-01246-3
