Özet: Araştırmacılar, kolesterol ile konjuge edilmiş heterodubleks oligonükleotid ilaçların kan-beyin bariyerini geçebildiği ve intravenöz veya subkutan dozlama ile bile merkezi sinir sisteminde terapötik konsantrasyonlara ulaşabildiği bir ilaç dağıtım platformu geliştirdiler. Sistemik olarak uygulanan nükleik asit tedavisi yoluyla merkezi sinir sisteminde gen ekspresyonunu hedefleme yeteneği, nörojeneratif hastalığın tedavisi için büyük umut vaat ediyor.
Tokyo Medical and Dental University (TMDU), Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.’den araştırmacılar ve Ionis Pharmaceuticals, USA, kolesterol ile konjüge edilmiş heterodubleks oligonükleotid ilaçların, damar içi veya deri altı dozlama ile kan-beyin bariyerini etkili bir şekilde geçtiğini göstermektedir.
Antisens oligonükleotid (ASO) tedavisi, zararlı proteinlerin veya kodlamayan RNA‘ların üretimini bastırmak için birçok nörodejeneratif hastalığı genetik düzeyde iyileştirme potansiyeline sahiptir. Önceden, sistemik dozlama ile merkezi sinir sisteminde (MSS) yeterli konsantrasyonlarda ASO verilmesini sağlamak zordu. Şimdi, Japonya ve ABD’den araştırmacılar, bu engeli aşan bir ilaç dağıtım platformu geliştirdiler.
Evrim, beyni hem mekanik hem de moleküler hasara karşı koruma ile donatmıştır. Kan-beyin bariyeri (BBB), kılcal damarları kaplayan endotel hücrelerinin seçici olarak yarı geçirgen bir barikatıdır; Spesifik taşıyıcı proteinlerle çalışarak, ilaçlar dahil yabancı molekülleri engelleyerek dolaşım ve MSS arasında titiz bir kapı bekçisi olarak işlev görür.
ASO’lar, hastalığı genetik düzeyde hedefleyebilen farmasötik moleküllerdir. Bir ‘antisens’ veya ters sırada düzenlenmiş birkaç düzine baz çifti içerirler ve mRNA hedeflerinin ‘duyu’ dizisine bağlanma yoluyla patojenik proteinlerin üretimini engellerler. Tek sarmallı ASO’lar, spinal müsküler atrofi gibi MSS bozukluklarına karşı büyük umut vaat ediyor. Bununla birlikte, sistemik uygulamayı takiben MSS’ye etkili bir şekilde girmezler ve doğrudan intratekal enjeksiyon gerektirirler. Bu, özellikle lomber spinal deformitesi olan veya kan sulandırıcı kullanan hastalar için tehlikeli olabilir.
Araştırma ekibi yakın zamanda, in vivo olarak yüksek verimli RNA bozunması yapabilen DNA/RNA heterodupleks oligonükleotid (HDO) teknolojisini geliştirmişti. İlk yazar Tetsuya Nagata, ‘Kolesterol konjuge HDO’nun (Chol-HDO), kolesterol-ASO’dan farklı olarak, deney hayvanlarında subkutan veya intravenöz uygulamayı takiben CNS’ye verimli bir şekilde ulaştığını bulduk. Chol-HDO platformu, doza bağlı olarak tüm MSS bölgelerinde ve hücre tiplerinde uzun süreli etki ile önemli hedef gen azalmaları gösterdi.
Ayrıca, araştırmacılar bu faydalı sonucun vasküler bariyer bütünlüğü pahasına olmadığını doğruladılar. Ayrıca çoklu enjeksiyonların farmakokinetiğinin yanı sıra subkutan dozlamayı (kendi kendine uygulanabilen) araştırdılar. Ek olarak, etkiler türler arasında ve miyotonik distrofi tip 1, Alexander hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz gibi diğer nörojeneratif hastalık gen hedeflerine karşı doğrulandı.
Nagata, ‘Sistemik dozların daha yüksek olması, trombositlerde hafif azalma gibi olumsuz etkiler bekleniyor’ diyor. ‘Ancak, bölünmüş veya deri altı dozlama bunları kurtarabilir. Terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşmak için intratekal dozlama ile tedaviye başlayarak, ardından gerektiğinde intravenöz veya subkutan dozlama ile strateji oluşturabiliriz.’
Kıdemli yazar Takanori Yokota, ‘ASO’ların kandan beyne dağıtımı için yenilikçi terapötik platformumuz, nörodejeneratif hastalıkların yönetiminde devrim yaratabilir’ diyor. ‘Gelecekteki araştırmalar, spesifik moleküler yolları tanımlamaya yardımcı olacak ve böylece ASO farmakoterapisinin MSS’ye verilmesini optimize edecek.’
Nature Biotechnology’de ‘Sistemik olarak uygulanan DNA/RNA heterodupleks oligonükleotidleri kandan beyne iletimi ve MSS’de etkin gen yıkımını sağlar’ makalesi yayınlandı.
Kaynak
- Tokyo Medical and Dental University.
- Tetsuya Nagata, Chrissa A. Dwyer, Kie Yoshida-Tanaka, Kensuke Ihara, Masaki Ohyagi, Hidetoshi Kaburagi, Haruka Miyata, Satoe Ebihara, Kotaro Yoshioka, Takashi Ishii, Kanjiro Miyata, Kenichi Miyata, Berit Powers, Tomoko Igari, Syunsuke Yamamoto, Naoto Arimura, Hideki Hirabayashi, Toshiki Uchihara, Rintaro Iwata Hara, Takeshi Wada, C. Frank Bennett, Punit P. Seth, Frank Rigo, Takanori Yokota. Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood–brain barrier and knock down genes in the rodent CNS. Nature Biotechnology, 2021; DOI: 10.1038/s41587-021-00972-x
