Janus Kinaz 2 (JAK2) geni, başta hematolojik bozukluklar olmak üzere çeşitli hastalıklardaki rolü nedeniyle tıp ve araştırma topluluklarında büyük ilgi görmüştür. JAK2 geninin biyolojisini, fonksiyonunu ve klinik sonuçlarını anlamak, hasta bakımını iyileştirmek ve hedefe yönelik tedaviler geliştirmek için çok önemlidir.

“Janus Kinase” (JAK) adı, metaforik olarak genin hücresel sinyal yollarında bir “ağ geçidi” rolünü ifade eden, Roma’nın kapı ve geçit tanrısı Janus’tan türetilmiştir. JAK kinazların keşfi, sitokin sinyallemesindeki kritik rollerinin tanımlandığı 1990’ların başlarına kadar uzanmaktadır.

Biyolojik Yapı ve İşlev

Moleküler yapı

9p24 kromozomunda bulunan JAK2 geni, JAK2 proteinini kodlar. Bu protein, FERM (4.1 protein, ezrin, radixin, moesin) alanı, SH2 (Src Homoloji 2) alanı ve kinaz alanı dahil olmak üzere çeşitli alanlardan oluşan, reseptör olmayan bir tirozin kinazdır.

Sinyal İletimindeki İşlev

JAK2, sitokin sinyal yollarında, özellikle JAK-STAT (Sinyal Dönüştürücü ve Transkripsiyon Aktivatörü) yolunda çok önemlidir. Daha sonra çekirdeğe yer değiştiren ve gen ifadesini düzenleyen STAT proteinlerini fosforile eder.

Klinik Etkiler

Hematolojik Bozukluklar

• Polisitemi Vera (PV): JAK2 genindeki (V617F) bir mutasyon, PV ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.
• Esansiyel Trombositemi (ET): JAK2 mutasyonları, başka bir miyeloproliferatif hastalık olan ET’de de yaygındır.

Diğer Hastalıklar

JAK2’nin aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli diğer koşullarla ilişkilendirildiği görülmüştür:

Lösemi: Özellikle akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve akut miyeloid lösemi (AML).
Solid Tümörler: Meme kanseri ve akciğer kanserindeki rolleri araştırılmaktadır.

Terapötik Hedefler

Ruxolitinib gibi JAK2 inhibitörleri bazı miyeloproliferatif bozukluklar için onaylanmış tedavilerdir. Bununla birlikte, uzun süreli kullanım direnç ve diğer yan etkilere yol açabilir ve bu da daha fazla araştırma yapılmasını gerektirir.

Kaynak:

• Levine, R. L., et al. (2005). Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell, 7(4), 387-397.
• Harrison, C., et al. (2012). JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. New England Journal of Medicine, 366(9), 787-798.

Tarih

Janus kinaz 2 (JAK2), hücre sinyallemesinde rol oynayan bir proteindir. Hücre büyümesini, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını düzenleyen sinyallerin hücre yüzeyinden çekirdeğe iletilmesinde rol oynar.

JAK2 ilk olarak 1995 yılında Tokyo Üniversitesi’nden Dr. Ichiro Maru liderliğindeki bir araştırma ekibi tarafından keşfedildi. JAK2’yi sitokin interferon-γ tarafından aktive edilen bir protein olarak tanımladılar.

1990’ların sonu ve 2000’lerin başında araştırmacılar JAK2’nin kanserdeki rolünü araştırmaya başladı. JAK2 genindeki mutasyonların, kronik miyeloid lösemi (CML), miyeloproliferatif neoplazmalar (MPN’ler) ve akut lenfoblastik lösemi (ALL) dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerinde yaygın olduğunu keşfettiler.

JAK2 mutasyonları, JAK2 proteininin aşırı aktivasyonuna yol açarak kanser hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını destekleyebilir. Sonuç olarak JAK2 inhibitörleri artık çeşitli kanser türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır.

• JAK2 proteini ilk olarak 1995 yılında Tokyo Üniversitesi’nden Dr. Ichiro Maru liderliğindeki bir araştırma ekibi tarafından keşfedildi.
• 1990’ların sonu ve 2000’lerin başında araştırmacılar JAK2’nin kanserdeki rolünü araştırmaya başladı. JAK2 genindeki mutasyonların CML, MPN ve ALL dahil çeşitli kanser türlerinde yaygın olduğunu keşfettiler.
• 2005 yılında ilk JAK2 inhibitörü olan ruxolitinib (Jakafi), KML tedavisi için ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandı.
• 2014 yılında FDA, MPN’lerin tedavisi için ruxolitinib’i onayladı.
• 2021’de FDA, MPN’lerin tedavisi için Fedratinib’i (Inrebic) onayladı.
• JAK2 inhibitörleri çeşitli kanser türlerinin tedavisinde devrim yaratmıştır. Bunlar, bu hastalıklara sahip hastaların yaşam kalitesini ve hayatta kalma oranını önemli ölçüde artırabilen oldukça etkili ve iyi tolere edilen ilaçlardır.

JAK2 inhibitörleri tipik olarak günde bir veya iki kez ağızdan alınır. Genellikle iyi tolere edilirler ancak anemi, trombositopeni ve nötropeni gibi yan etkilere neden olabilirler.

JAK2 inhibitörleri çeşitli kanser türlerine sahip hastalar için değerli bir tedavi seçeneğidir. Hastalığı kontrol altına almaya ve hastanın yaşam kalitesini ve hayatta kalma oranını iyileştirmeye yardımcı olabilirler.

Janus kinaz 2 (JAK2), hücre sinyallemesinde rol oynayan bir proteindir. Hücre büyümesini, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını düzenleyen sinyallerin hücre yüzeyinden çekirdeğe iletilmesinde rol oynar.

JAK2 ilk olarak 1995 yılında Tokyo Üniversitesi’nden Dr. Ichiro Maru liderliğindeki bir araştırma ekibi tarafından keşfedildi. JAK2’yi sitokin interferon-γ tarafından aktive edilen bir protein olarak tanımladılar.

1990’ların sonu ve 2000’lerin başında araştırmacılar JAK2’nin kanserdeki rolünü araştırmaya başladı. JAK2 genindeki mutasyonların, kronik miyeloid lösemi (CML), miyeloproliferatif neoplazmalar (MPN’ler) ve akut lenfoblastik lösemi (ALL) dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerinde yaygın olduğunu keşfettiler.

JAK2 mutasyonları, JAK2 proteininin aşırı aktivasyonuna yol açarak kanser hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını destekleyebilir. Sonuç olarak JAK2 inhibitörleri artık çeşitli kanser türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır.

• JAK2 proteini ilk olarak 1995 yılında Tokyo Üniversitesi’nden Dr. Ichiro Maru liderliğindeki bir araştırma ekibi tarafından keşfedildi.
• 1990’ların sonu ve 2000’lerin başında araştırmacılar JAK2’nin kanserdeki rolünü araştırmaya başladı. JAK2 genindeki mutasyonların CML, MPN ve ALL dahil çeşitli kanser türlerinde yaygın olduğunu keşfettiler.
• 2005 yılında ilk JAK2 inhibitörü olan ruxolitinib (Jakafi), KML tedavisi için ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandı.
• 2014 yılında FDA, MPN’lerin tedavisi için ruxolitinib’i onayladı.
• 2021’de FDA, MPN’lerin tedavisi için Fedratinib’i (Inrebic) onayladı.
• JAK2 inhibitörleri çeşitli kanser türlerinin tedavisinde devrim yaratmıştır. Bunlar, bu hastalıklara sahip hastaların yaşam kalitesini ve hayatta kalma oranını önemli ölçüde artırabilen oldukça etkili ve iyi tolere edilen ilaçlardır.