“Fenprokumon” terimi, köklerini fenil (aromatik halka), propanoik asit ve kumarin parçalarından oluşan kimyasal yapısında bulur. 20. yüzyılın ortalarında geliştirildi ve K vitamini antagonistlerinin 4-hidroksikumarin sınıfının bir parçasıdır. Özellikle Avrupa’nın bazı bölgelerinde antikoagülan olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır.

Antikoagülanlar alanında, bazı ilaçlar, etkinlikleri ve tıp camiasında uzun süreli kullanımları nedeniyle kendilerine bir yer edinmiştir. Bunlar arasında Marcoumar, Marcumar, Falithrom gibi isimlerle örneklenen kumarin türevleri antikoagülasyon tedavisinde ön plana çıkmıştır.

Kumarin türevleri, pıhtılaşma faktörlerinin oluşumunu önlemede hayati bir role sahip olan bir ilaç sınıfına aittir. Bu faktörler kontrol edilmediği takdirde derin ven trombozu, pulmoner emboli ve hatta felç gibi durumlarla sonuçlanabilecek tehlikeli kan pıhtılarına yol açabilir.

Kimyasal Özellikler:

IUPAC Adı: 4-Hidroksi-3-(1-fenilpropil)-2H-kromen-2-on
Moleküler Formül: C18H16O3
Molekül Ağırlığı: 280,32 g/mol
Kimyasal Yapı: Phenprocoumon kumarin omurgasına sahiptir. Kumarin yapısına bir propil zinciri yoluyla bir fenil grubu eklenir. Aynı zamanda antikoagülan aktivitesi için çok önemli olan bir karbonil ve bir hidroksil fonksiyonel grubuna da sahiptir.

Sentez:

Fenprokumon sentezi şu şekilde özetlenebilir:

Kumarin Omurgasının Oluşumu: Bu, tipik olarak, o-hidroksibenzaldehitin (veya bir türevinin) uygun bir anhidrit veya asit klorürle açillendiği bir Perkin reaksiyonuyla gerçekleştirilir. Bu reaksiyonun ürünü olan bir sinamik asit türevi, bir asit varlığında siklizasyona tabi tutularak kumarin omurgası elde edilir.

Fenilpropil Yan Zincirin Tanıtılması: Bu, kumarin yapısının tipik olarak 3-pozisyonunda alkillenmesiyle elde edilebilir. Alkilasyon reaktiflerinin ve koşullarının seçimi, belirli koruma gruplarına ve kumarin çekirdeğinin durumuna (örneğin, önceden işlevselleştirilmiş olup olmadığına) bağlı olacaktır.

Fonksiyonel Grup Dönüşümleri: Adımların sırasına ve başlangıç malzemelerinin seçimine bağlı olarak ek fonksiyonel grup dönüşümlerinin gerçekleştirilmesi gerekli olabilir. Örneğin, eğer başlangıç aşamalarında korumalı bir hidroksil kullanılmışsa, fenprokumon elde etmek için korumanın kaldırılması aşaması gerekli olacaktır.

Phenprocoumon hayati önem taşıyan bir terapötik antikoagülandır ve kumarin bazlı ilaçların zengin kimyasal mirasını temsil eder. Sentezi, klasik organik reaksiyonların ve özel fonksiyonel grup manipülasyonlarının bir kombinasyonunu içerir.

Farmakodinamik:

Etki Şekli: Phenprocoumon, K vitamini antagonistleri sınıfına aittir. Antikoagülan etkisi, K vitamini ve epoksitinin siklik karşılıklı dönüşümünde rol oynayan bir enzim olan K vitamini epoksit redüktazının rekabetçi inhibisyonuna dayanır. Fenprokumon bu enzimi inhibe ederek karaciğerdeki aktif K vitamininin yenilenmesini azaltır; bu, çeşitli kan pıhtılaşma faktörlerinin (özellikle faktör II, VII, IX ve X) translasyon sonrası karboksilasyonu için çok önemlidir. Bu karboksilasyon onların aktivasyonu ve fonksiyonu için gereklidir.

Antikoagülan Etkisi: Phenprocoumon’un etkisi trombin oluşumunun azalmasına ve tromboembolik hastalığa karşı önleyici etkiye yol açar.

Terapötik İzleme: Dar terapötik indeksi ve çeşitli gıdalar ve ilaçlarla potansiyel etkileşimleri nedeniyle fenprokumonun terapötik izlenmesi çok önemlidir. Bu genellikle hastalarda Uluslararası Normalleştirilmiş Oranın (INR) ölçülmesiyle yapılır. Güvenli ve etkili antikoagülasyonu sağlamak için dozaj ayarlamaları INR’ye göre yapılır.

Farmakokinetik:

Emilim: Oral uygulamadan sonra fenprokumon, gastrointestinal sistemden hızla ve neredeyse tamamen emilir.

Dağılım: Fenprokumon, başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine geniş ölçüde bağlanır. Bu kapsamlı bağlanma, albümine bağlanan diğer ilaçlarla etkileşime yol açabilir.

Metabolizma: Esas olarak karaciğerde sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilir. CYP2C9 metabolizmasında özellikle önemlidir; bu, bu enzimdeki genetik varyasyonların bireyin ilaca tepkisini etkileyebileceği anlamına gelir. Bu aynı zamanda CYP2C9’u indükleyen veya inhibe eden ajanlarla potansiyel ilaç-ilaç etkileşimlerine de yol açar.

Atılım: Fenprokumon metabolitleri esas olarak idrar yoluyla atılır, küçük bir kısmı da dışkı yoluyla atılır. Fenprokumon’un eliminasyon yarı ömrü 140 ila 170 saat arasında değişir ve günde bir kez doza izin verir.

Kararlı Durum: Uzun yarı ömründen dolayı fenprokumon’un kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşması daha uzun zaman alır; bu aynı zamanda herhangi bir dozaj ayarlamasının terapötik etki veya yan etkiler açısından tam olarak ortaya çıkmasının günler ila haftalar alabileceği anlamına gelir.

Fenprokumonun farmakodinamiğini ve farmakokinetiğini anlamak, güvenli ve etkili terapötik kullanımı açısından çok önemlidir. Düzenli izleme ve potansiyel ilaç etkileşimleri konusunda keskin bir farkındalık, hastalar için en iyi tedavi rejiminin belirlenmesine yardımcı olabilir.

Kumarin Türevleri Nasıl Çalışır?

Marcoumar ve muadilleri gibi ilaçların birincil etki mekanizması, belirli pıhtılaşma faktörlerinin sentezini engelleme yeteneklerine dayanmaktadır. Bu ilaçlar, bu faktörleri engelleyerek kan dolaşımında zararlı pıhtı oluşumu riskini azaltabilir.

Karşılaştırmalı Etkinlik

Piyasada antikoagülasyon özellikleri olduğunu iddia eden birçok ajan olmasına rağmen, bunların göreceli etkinliğini anlamak önemlidir. Örneğin, aspirin gibi popüler ilaçlarla karşılaştırıldığında Falithrom gibi kumarin türevlerinin daha güçlü bir antikoagülan etki gösterdiği gözlemlendi. Bu artan etkinlik, onları güçlü antikoagülasyonun gerekli olduğu bazı klinik senaryolarda tercih edilen ilaç haline getirebilir.

Antikoagülasyon tedavisinin yolculuğu çok sayıda dönüm noktasına tanık olmuştur ve kumarin türevlerinin ortaya çıkışı ve popülerleşmesi şüphesiz bunlardan biridir. Marcoumar, Marcumar ve Falithrom gibi pazar isimlerinin başı çektiği bu ilaçlar, kan pıhtı oluşumlarından kaynaklanan durumların yönetilmesi ve önlenmesindeki önemini güçlendirdi. Her zaman olduğu gibi, umut verici sonuçlar sergilemelerine rağmen, maksimum fayda ve minimum yan etki sağlamak için bu ilaçların bir sağlık uzmanının rehberliğinde uygulanması çok önemlidir.

Tedavi

Başlangıç Dozu: Fenprokumonun terapötik dozu hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir. Yaygın başlangıç dozları, ilk 1-2 gün boyunca günde 3 ila 6 mg arasında değişebilir.

İdame Dozu: İlk günlerden sonra idame dozu genellikle günlük 0,5 ila 3 mg arasında değişir. Ancak bunların genel kurallar olduğunu ve kişi için ideal dozun farklı olabileceğini unutmamak önemlidir.

Dikkat Edilmesi Gerekenler: Yaş, kilo, beslenme durumu, karaciğer fonksiyonu, eşzamanlı ilaçlar ve genetik faktörler (örn. CYP2C9 enzim polimorfizmleri) dahil olmak üzere birçok faktör gerekli dozu etkileyebilir. Bu nedenle her hastanın dozu, özel ihtiyaçlarına göre kişiselleştirilmelidir.

INR İzleme ve Dozaj Ayarlaması:

Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR), antikoagülasyonun kapsamını değerlendirmek için kullanılan standartlaştırılmış bir ölçümdür. Fenprokumon için INR’nin terapötik aralığı tipik olarak klinik endikasyona göre değişir:

Venöz tromboembolizm ve atriyal fibrilasyon için: genellikle 2,0 ila 3,0 arası bir INR hedeflenir.
Mekanik kalp kapakçıkları veya tekrarlayan sistemik emboli gibi belirli durumlar için 2,5 ila 3,5 arasında daha yüksek bir INR istenebilir.

INR’ye dayalı dozaj ayarlaması için genel bir kılavuz:

INR Terapötik Aralığın Altında: INR’nin istenen aralığın altında olması hastanın kanının yeterince “ince” olmadığını gösterir. Fenprokumon dozunun arttırılması gerekebilir.

INR Terapötik Aralık İçinde: INR istenen aralıktaysa, mevcut fenprokumon dozu genellikle korunur.

INR Terapötik Aralığın Üstünde Ancak <5,0: INR istenen aralığın üzerinde ancak 5,0’ın altındaysa, bu yüksek kanama riskini gösterir. Fenprokumon dozunun azaltılması gerekebilir ve INR, istenen aralıkta stabil hale gelinceye kadar daha sık kontrol edilmelidir.

INR ≥ 5,0: 5,0 veya üzeri bir INR kanama riskini önemli ölçüde artırır. Derhal tıbbi değerlendirme yapılması zorunludur. Spesifik INR’ye ve herhangi bir kanama semptomunun mevcut olup olmadığına bağlı olarak, fenprokumon birkaç gün süreyle durdurulabilir ve yeniden başlatıldığında doz genellikle azaltılır. Bazı durumlarda antikoagülan etkiyi daha hızlı tersine çevirmek için K vitamini verilebilir.

Fenprokumon alan hastaların terapötik aralıkta olmasını sağlamak için düzenli INR takibi çok önemlidir. Bu sadece tromboembolik olayları önleme etkinliğini maksimuma çıkarmakla kalmaz, aynı zamanda kanama komplikasyonları riskini de en aza indirir. Her zaman olduğu gibi, ilaçla ilgili herhangi bir ayarlama bir sağlık uzmanına danışılarak yapılmalıdır.

Tarih

Genel adı phenprocoumon olarak da bilinen Marcoumar, ilk olarak 1950’lerde geliştirilen bir kan sulandırıcıdır. Bazı bitkilerde bulunan kumarin maddesinin bir türevidir.

Marcoumar kan pıhtılarını önlemek ve tedavi etmek için kullanılır. Ayrıca atriyal fibrilasyon adı verilen bir tür kalp hastalığının tedavisinde de kullanılır.

Marcoumar’ın geçmişi, Almanya’daki Freiburg Üniversitesi’ndeki bir araştırmacı ekibinin kan pıhtılarını tedavi etmek için yeni bir ilaç aradığı 1950’lerin başlarına kadar uzanıyor. Fenprokumonun kan pıhtılarını önlemede etkili olduğunu keşfettiler ve 1955 yılında Almanya’da tıbbi kullanım için onaylandı.

Marcoumar, 1960 yılında Amerika Birleşik Devletleri’ne tanıtıldı ve kısa sürede kan pıhtıları için popüler bir tedavi haline geldi. Ancak kanama da dahil olmak üzere bir dizi yan etkiyle de ilişkilendirildi.

1990’lı yıllarda warfarin adı verilen yeni bir kan sulandırıcı ilaç piyasaya sürüldü. Warfarin’in kanamaya neden olma olasılığı Marcoumar’a göre daha azdır ve kan pıhtıları için tercih edilen tedavi haline gelmiştir.

Ancak Marcoumar, insanların varfarine tahammül edemediği durumlarda hala kullanılmaktadır. Aynı zamanda kan pıhtılarının ikinci basamak tedavisi olarak da kullanılır.

Kaynak:

1. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. “American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy.” Journal of the American College of Cardiology. 2003;41(9):1633-1652.
2. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. “Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.” Chest. 2012;141(2_suppl):e152S-e184S.
3. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. “Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.” Chest. 2012;141(2_suppl):e44S-e88S.
4. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. “Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).” Chest. 2008;133(6_suppl):160S-198S.
5. Pirmohamed M. “Warfarin: almost 60 years old and still causing problems.” British Journal of Clinical Pharmacology. 2006;62(5):509-511.
6. Lip GY, Edwards SJ. “Stroke prevention with aspirin, warfarin and ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis.” Thrombosis Research. 2006;118(3):321-333.
7. Link, K. P. (1959). The discovery of dicumarol and its sequels. Circulation, 19(1), 97-107.
8. Mück, W., Kubitza, D., & Becka, M. (2007). Co-administration of phenprocoumon and BAY 59‐7939 (rivaroxaban) has little impact on the pharmacokinetics of either drug. British journal of clinical pharmacology, 63(4), 469-474.
9. Petersen, P. (1999). Thromboembolic complications in atrial fibrillation and their prevention with anticoagulation. European Heart Journal, 20(16), 1252-1256.
10. Kaminsky, L. S., & Zhang, Z. Y. (1997). Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacology & therapeutics, 73(1), 67-74.
11. Kirchheiner, J., et al. (2002). Pharmacokinetics of phenprocoumon when co-administered with rifampicin. British journal of clinical pharmacology, 54(6), 681-688.