Benzodiazepinler, tabletler, ağızda dağılabilir tabletler, kapsüller, damlalar şeklinde ve enjeksiyon preparatları (seçim) olarak mevcuttur.
İlk benzodiazepin olan klordiazepoksit (Librium®) 1950’lerde Hoffmann-La Roche’da Leo Sternbach tarafından sentezlendi ve 1960 yılında piyasaya çıktı. İyi bilinen diazepam (Valium®), 1962’de ikinci aktif bileşen olarak piyasaya sürüldü. Çok sayıda başka ilaç takip edildi.

• Benzodiazepinler, anti-anksiyete, antispazmodik, sakinleştirici ve uykuyu teşvik edici özelliklere sahip farmasötik aktif bileşenlerdir.
• Anksiyete, heyecan ve gerginlik, uyku bozuklukları ve epilepsiye karşı kullanılırlar ve en sık reçete edilen psikotrop ilaçlar arasındadırlar.
• Etkiler, inhibe edici nörotransmiter GABA’nın etkilerinin amplifikasyonuna dayanmaktadır.
• Benzodiazepinler çok sayıda istenmeyen etkiye neden olabilir, bağımlılık yapabilir ve istismar edilebilir. Bu nedenle sadece dikkatlice ve kısa bir süre için alınmalıdır.

Kimya

Benzodiazepinler (C9H8N2), bir benzen halkasına kaynaşmış bir 5-aril-1,4-diazepinin ikame edilmiş türevleridir. Clobazam haricinde 1,4-benzodiazepin, klobazam 1,5-benzodiazepindir. Bazı ilaçlar bir heterosikl ile kaynaştırılır, örn. Bir imidazol ile midazolam veya bir triazol ile Triazolam.

Farmakoloji

• Benzodiazepinler, anti-anksiyete, sakinleştirici, uykuyu tetikleyen, antikonvülsan (antiepileptik) ve kas gevşetici özelliklere sahiptir.
• Postsinaptik GABAA reseptörüne allosterik bağlanmaya, klorür kanallarının açılmasına ve beyindeki en önemli inhibe edici nörotransmiter olan GABA’nın etkilerinin arttırır.

GABAerjik Sistem:

Benzodiazepinlerin birincil etki mekanizması, merkezi sinir sisteminde (MSS) inhibitör nörotransmitter gama-aminobütirik asidin (GABA) güçlendirilmesini içerir. GABA beyindeki başlıca inhibitör nörotransmitterdir ve nöronal eksitabilitenin azaltılmasında önemli bir rol oynar. Benzodiazepinler, GABA’nın GABA-A reseptörü olarak bilinen reseptörüne bağlanmasını artırarak reseptörle ilişkili klorür iyon kanalının açılma frekansında bir artışa yol açar. Bu da nöronun hiperpolarizasyonuna ve nöronal aktivitenin azalmasına neden olur.

Bağlanma ve Modülasyon:

Benzodiazepinler, GABA-A reseptörü üzerinde, reseptör kompleksinin α ve γ alt birimleri arasındaki arayüzde bulunan spesifik bölgelere bağlanır. Bu bağlanma bölgeleri GABA bağlanma bölgesinin kendisinden farklıdır. Benzodiazepinlerin bağlanması GABA’nın reseptörüne olan afinitesini artırarak nörona klorür iyonu akışının artmasına yol açar. Bu hiperpolarizasyon, aksiyon potansiyellerinin oluşmasını ve yayılmasını engelleyerek benzodiazepinlerin yatıştırıcı, anksiyolitik ve kas gevşetici etkilerine neden olur.

Alt Birim Seçiciliği:

Benzodiazepinler, GABA-A reseptörünün belirli alt tipleri için seçicilik gösterir. Reseptör kompleksi çeşitli alt birimlerden (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ, π ve ρ) oluşur ve farklı beyin bölgelerinde farklı alt birim bileşimleri bulunur. Benzodiazepinlerin bağlanma afinitesi ve farmakolojik etkileri, GABA-A reseptörünün alt birim bileşimine bağlı olarak değişir. Örneğin, α1 içeren GABA-A reseptörlerine seçici olarak bağlanan benzodiazepinlerin sedasyon ve kas gevşemesi üretme olasılığı daha yüksekken, α2- ve α3 içeren reseptörlere bağlananların daha fazla anksiyolitik etkisi vardır.

Aşağı Akım Etkileri:

GABAerjik nörotransmisyonun benzodiazepinler tarafından güçlendirilmesi bir dizi fizyolojik ve davranışsal etkiye yol açar. Bunlar arasında anksiyetenin azalması, kas gevşemesi, sedasyon, uyku indüksiyonu, antikonvülsan aktivite ve amnezik etkiler yer alır. Gözlenen spesifik etkiler doza, etki süresine ve bireysel değişkenliğe bağlıdır.

Klinik Uygulamalar:

Benzodiazepinler farmakolojik etkileri nedeniyle çeşitli klinik uygulamalara sahiptir. Genellikle anksiyete bozuklukları, panik atak, uykusuzluk ve akut nöbetlerin kısa süreli tedavisi için reçete edilirler. Benzodiazepinler ayrıca bazı psikiyatrik durumların tedavisinde yardımcı tedavi olarak ve cerrahi prosedürlerden önce premedikasyon olarak da kullanılabilir. Bununla birlikte, benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımı bağımlılık, tolerans ve potansiyel yoksunluk semptomları riski nedeniyle genellikle önerilmemektedir.

Benzodiazepinler terapötik etkilerini GABA-A reseptör kompleksinin modülasyonu yoluyla gösterir ve MSS’de inhibitör nörotransmisyonun artmasına yol açar. Benzodiazepinler, GABA’nın reseptörüne olan afinitesini artırarak nöronların hiperpolarizasyonunu teşvik eder ve anksiyolitik, sedatif, hipnotik, kas gevşetici ve antikonvülsan etkilere neden olur. Benzodiazepinlerin etki mekanizmasının anlaşılması, klinik uygulamalarına dair içgörü sağlar ve tıbbi uygulamada uygun kullanımlarına rehberlik etmeye yardımcı olur.

Endikasyon

• Kaygı, heyecan ve gerginlik, panik
• Psikosomatik bozukluklar
• epilepsi
• Kas spazmları
• uyku bozuklukları
• Anestezi için, cerrahi veya tanısal prosedürlerden önce yatıştırıcı olarak

Uzman bilgilerine göre dozajlanır. Aslında, tedavi süresi genellikle olabildiğince kısa tutulmalı ve bir ila üç ayı geçmemelidir. Ancak pratikte benzodiazepinler genellikle aylar ila yıllarca tüketilir. İsviçre’de on binlerce hastanın ilaçlara bağımlı olduğunu tahmin ediyoruz.

Ürünler

1. Alprazolam (Xanax®)
2. Bromazepam (Lexotanil®)
3. Klordiazepoksid (Librium®)
4. Clobazam (Urbanyl®)
5. Klonazepam (Rivotril®)
6. Clorazepat (Tranxillium®)
7. Cloxazolam (satışta değil)
8. Delorazepam (EN®)
9. Diazepam (Valium®, Stesolid®), Diazepam-burun spreyi
10. Estazolam (satışta değil)
11. Flunitrazepam (Rohypnol®)
12. Flurazepam (Dalmadorm®)
13. Halazepam (Pacinone®)
14. Ketazolam (Solatran®)
15. Lorazepam (Temesta®)
16. Lormetazepam (Loramet®, Noctamid®)
17. Medazepam (Rudotel®, D)
18. Midazolam (Dormicum®), Midazolam-burun spreyi
19. Nitrazepam (Mogadon®)
20. Oxazepam (Seresta®, Anxiolit®)
21. Prazepam (Demetrin®)
22. Temazepam (Normison®)
23. Tetrazepam (satışta değil)
24. Triazolam (Halcion®)
25. Flumazenil (Anexate®) örneğin bir aşırı doz durumunda benzodiazepinlerin etkilerini tersine çevirmek için kullanılabilen bir panzehirdir.

Benzodiazepinlerin tipik sonları -azepam ve -azolamdır.

• Benzodiazepinler, depresan sarhoş edici maddeler olarak kötüye kullanılabilir ve bağımlılık yapabilir. Kötüye kullanım, özellikle diğer depresan ve solunum depresan ilaçlarla ve alkolle kombinasyon halinde tehlikelidir.
• Birçok ünlünün benzodiazepin kullandığı söyleniyor. Örneğin, otopsi raporuna göre, aktör Heath Ledger (Brokeback Mountain, The Dark Knight), opioidler ve doksilamine ek olarak, üç benzodiazepin diazepam, temazepam ve alprazolam içeren bir ilaç kokteylinden öldü.
• Flunitrazepam (Rohypnol®) gibi benzodiazepinler de “randevu tecavüz ilaçları” olarak kötüye kullanılmaktadır

Kontrendikasyon

Benzodiazepinler, aşırı duyarlılık, şiddetli solunum yetmezliği, uyku apne sendromu, miyasteni gravis, ilaç bağımlılığı, sarhoş edici maddeler veya alkole bağımlılık durumlarında ve ayrıca hamilelik ve emzirme sırasında kontrendikedir. İhtiyati tedbirlerin tamamı ürün bilgi sayfasında bulunabilir.

Etkileşimler

Birçok benzodiazepin, CYP450 tarafından metabolize edilir ve CYP inhibitörleri ve indükleyicileri ile karşılık gelen ilaç etkileşimleri mümkündür. Merkezi depresan ilaçlar, alkol ve kas gevşetici maddelerle başka etkileşimler gözlenir.

Yan etkileri

Olası yan etkiler şunları içerir:

• Psikiyatrik bozukluklar ve paradoksal reaksiyonlar: huzursuzluk, ajitasyon, sinirlilik, saldırganlık, sanrılar, öfke patlamaları, kabuslar, halüsinasyonlar, psikozlar, depresyonun tetiklenmesi
• Merkezi bozukluklar: yorgunluk, uyuşukluk, depresyon, tepki verme yeteneğinde bozulma, baş dönmesi, baş ağrısı, anterograd amnezi, hafıza bozuklukları
• Görsel rahatsızlıklar: çift görme, bulanık görme
• Solunum bozuklukları, solunum depresyonu
• Sindirim sorunları: ağız kuruluğu, bulantı, kusma, ishal, kabızlık
• Özellikle yaşlılarda kas güçsüzlüğü, ataksi, düşme riski
• Kardiyovasküler bozukluklar: düşük tansiyon
• Tolerans gelişimi, doz artışı
• Şiddetli cilt reaksiyonları (tetrazepam)
• Hızlı geri çekilme ile yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir. Tüm benzodiazepinler psikolojik ve fiziksel olarak bağımlı olabilir ve hızlı bir şekilde durdurulursa yoksunluk semptomlarını tetikleyebilir.

Tarih

• İlk benzodiazepin, klordiazepoksit (Librium), sakinleştiricilerin geliştirilmesi konusunda Hoffmann-La Roche’da çalışırken Leo Sternbach tarafından 1955’te sentezlendi.
• Başlangıçta hazırlanan bileşiklerin farmakolojik özellikleri hayal kırıklığı yarattı ve Sternbach projeyi terk etti. İki yıl sonra, Nisan 1957’de, meslektaşı Earl Reeder, laboratuvarda ilkbahar temizliği yapılırken, durdurulan projeden kalan “güzel kristal” bir bileşik fark etti. Daha sonra klordiazepoksit olarak adlandırılan bu bileşik, Sternbach’ın diğer konulara odaklanması nedeniyle 1955’te test edilmemişti. Farmakoloji sonuçlarının negatif olmasını bekleyen ve kimya ile ilgili bulguları yayınlamayı uman araştırmacılar, bunu standart bir hayvan testleri dizisi için sundular. Bileşik, çok güçlü yatıştırıcı, antikonvülsan ve kas gevşetici etkiler gösterdi. Bu etkileyici klinik bulgular, Librium markasıyla 1960 yılında dünya çapında hızlı bir şekilde piyasaya sürülmesine yol açtı. Klordiazepoksidin ardından, 1963 yılında Hoffmann-La Roche tarafından Valium markasıyla pazarlanan diazepam ve bir süre ticari olarak en başarılı ilaçlar oldu.

• Benzodiazepinlerin piyasaya sürülmesi, barbitürat reçetesinde bir azalmaya yol açtı ve 1970’lerde sedatif ve hipnotik kullanımlar için büyük ölçüde eski ilaçların yerini aldılar.

• Yeni ilaç grubu başlangıçta tıp mesleği tarafından iyimserlikle karşılandı, ancak yavaş yavaş endişeler ortaya çıktı; özellikle, bağımlılık riski 1980’lerde ortaya çıktı.
  • Benzodiazepinler, üreticilerin bağımlılık potansiyelini bildiklerini iddia eden ancak bu bilgileri kasıtlı olarak doktorlardan saklayan 14.000 hasta ve 1.800 hukuk firmasını içeren Birleşik Krallık’taki uyuşturucu üreticilerine karşı açılan en büyük toplu dava davasından sorumlu oldukları için benzersiz bir geçmişe sahiptir. Aynı zamanda, 117 pratisyen hekim ve 50 sağlık otoritesine, bağımlılık ve çekilmenin zararlı etkileri nedeniyle tazminat ödenmesi için hastalar tarafından dava açıldı. Bu, bazı doktorların hastalarından imzalı bir onay formu istemelerine ve benzodiazepinlerle tedaviye başlamadan önce tüm hastaların bağımlılık ve yoksunluk riskleri konusunda yeterince uyarılmasını önermelerine yol açtı. İlaç üreticilerine karşı açılan dava hiçbir zaman karara varmadı; adli yardım geri çekilmişti ve uzman tanıklar olan danışman psikiyatristlerin çıkar çatışması olduğu iddiaları vardı. Dava 30 milyon sterlinlik bir maliyetle düştü ve gelecekteki davalar için adli yardım yoluyla daha ihtiyatlı finansman sağladı. Bu, daha az sayıda davayı finanse etmenin yüksek maliyeti ve ilgili her kişi için davayı kaybetme ücretlerinin artması nedeniyle gelecekteki toplu dava davalarının başarıya ulaşma olasılığını düşürdü.
• Anksiyolitik özelliklere sahip antidepresanlar piyasaya sürülmesine ve benzodiazepinlerin yan etkilerine dair artan bir farkındalık olmasına rağmen, kısa süreli anksiyete tedavisi için reçeteler önemli ölçüde düşmedi.
• Uykusuzluğun tedavisi için, benzodiazepinler artık zolpidem, zaleplon ve eszopiklon içeren nonbenzodiazepinlerden daha az popülerdir. Nonbenzodiazepinler moleküler olarak farklıdır, ancak yine de aynı benzodiazepin reseptörleri üzerinde çalışırlar ve benzer sedatif etkiler üretirler.
• Benzodiazepinler, 1940’lardan bir insan beyni de dahil olmak üzere, sentetik kaynaklara maruz kalmayan bitki örneklerinde ve hayvanların beyin örneklerinde tespit edilmiştir.
• Bununla birlikte, bu bileşiklerin mikroplar tarafından mı yoksa bitkiler ve hayvanların kendileri tarafından mı biyosentezlendiği belirsizdir. Mikrobiyal biyosentetik bir yol önerilmiştir.