Bağımlılık Karşısında Antibağımlılık İlacı Arayışı

Kaynak: Vietnam Vets-Drug Addiction Arthur Schatz 1971

OV329 adlı molekülün son hali, hayvan deneylerinde beyindeki ödül sistemini susturarak, kokain veya diğer alışkanlık yaratan maddelerin etkilerini azaltmayı başardı.

Uyuşturucu ve keyif veren madde bağımlılıklarına karşı savaşta, güçlü kimyasallar kendilerine önemli bir yer edinmeye başlıyor. Her yıl dünyada onbinlerce insanın ölümüne yol açan madde bağımlılıkları için doktorlar da oldukça dar bir mücadele alanına ve az sayıda silaha sahip. Şimdi ise bu mücadeleye girmeye aday yeni bir molekül, direkt olarak bağımlılığın sinirsel devresini hedefleyerek sorunu kökten çözmeyi vadediyor.

OV329 adlı molekülün son hali, hayvan deneylerinde beyindeki ödül sistemini susturarak, kokain veya diğer alışkanlık yaratan maddelerin etkilerini azaltmayı başardı. Bu da doktorlar için bağımlılığa karşı -üstelik sadece madde ve alkol bağımlılığı da değil- yeni bir mücadele yolu anlamına geliyor. Yeme ve kumar gibi alışkanlıklara karşı da tıbbi çözüm yolu olabilecek bu kimyasal, elbette diğer tüm tedaviler gibi önce insanlar üzerinde denenecek veya klinik araştırmalar kapsamında analiz edilecek.

OV329’u geliştiren, Illinois’deki Northwestern University’den Richard Silverman molekülle ilgili çok umutlu olduğunu belirtirken, Indiana University’den sinirbilimci Andrea Hohmann molekülün terapötik olarak çok ilgi çekici ve umut vaad edici olduğunu belirtiyor.

Uyuşturucular veya keyif verici uyaranlar beynin standart veya normal ödül mekanizmasını ele geçirdiğinde, bağımlılık dediğimiz durum ortaya çıkar. Bu mekanizma, yemek yeme, cinsel birliktelikler gibi faydacı ve zorunlu da olsa bir takım hormonal mutluluk verici davranışları uyarmak için evrilmiştir diyebiliriz. Beyinde dopamin salgısını artıran bu davranışlar direkt olarak motivasyon dediğimiz güdü ve/veya güdümleme ile ilişkilidir.

Opioid dediğimiz uyuşturucular ve diğer bağımlılık yaratan maddeler, diğer nöral reseptörleri (sinir hücresi reseptörlerini) uyararak öforik (ani ve yüksek derecede keyiflenme) durumu yaratarak ani dopamin artışları dolayısıyla bağımlılık yaratabilmektedir. Bağımlılar, bu alışkanlıklarını bırakmaya çalıştığında ise, maddeyi aldıkları zaman yaşadıklarına benzer ani dopamin zirveleri yaşar ve bu da bağımlılık krizlerine girerek temiz kalmalarını oldukça zorlaştırır.

Beyin sürekli olarak maddenin ne kadar iyi hissettirdiğine ilişkin bir yanılsamayı hatırlatmaya çalışırken, birey bununla mücadele etmek durumunda kalır. Piyasadaki tıbbi ilaçların büyük çoğunluğu spesifik olarak bir maddeye olan bağımlılık ile mücadele etmeye çalışır. Örneğin buprenorfin, opioid bağımlılığına karşı opioid reseptörlerine bağlanarak, o maddeler kadar olmasa da belli bir miktar haz vererek zamanla bu mekanizma ile zayıflatarak mücadele eder. Aynı zamanda, bağımlının krizlerini de bir noktaya kadar tatmin ederek dopamin ödül sistemini uyaran buprenorfin ilacı, bağımlının gerçek opioidi istemesine engel olamamaktadır ve zamanla bu ilacı da, bağımlısı oldukları kimyasalı da yüksek dozda alma ihtiyacı duyulmasına sebep olmaktadır.

OV329 ve diğer benzer bileşikler, bağımlılığa diğer yönden yaklaşmayı hedefler. OV329, GABA-AT adı ile bildiğimiz ve GABA molekülünü yıkan bir enzimi bloke ediyor. Bu da GABA’nın yıkılmamasını ve görevini yapabilmesini sağlıyor. GABA’nın görevi ise, bazı nöronların ateşlenmesini baskılayarak veya inhibe ederek buna engel olmaktır. Yıkılmaması sonucu artan GABA seviyesi sinirlerin uyarılmasını ve dolayısıyla dopamin salgılanmasını engellemiş olur ve böylelikle büyük ölçüde beynin ödül sistemi kapatılabilir.

OV329 elbette bu yolla çalışan ilk ilaç değil. Vigabatrin isimli GABA-AT bloklayıcı –ki şu an çok aktif nöronları dinginleştirmek sureti ile epilepsi karşısında tedavi amaçlı kullanılmaktadır- GABA-AT hedefine çok iyi bağlanamadığı için etkin bir tedavi sağlayamıyor ve hastaların yüksek dozda alması zorunluluğu retinal hasara yol açabilmektedir.

2003’te Silverman ve ekip arkadaşları vigabatrine oranla GABA-AT’yi bloklamada 186 kez daha etkin olan CPP-115 molekülünü keşfetmiş ve yeni doğanlar üzerinde spazmları tedavi etmek için kullanıldığında güvenliliği tespit edildi ve bağımlılığa karşı kullanılabileceğine dair de bir umudu ortaya çıkarmıştı.

Şimdi ise aynı ekip CPP-115’in yapısını değiştirerek OV329’u keşfetti 30 Ocak tarihinde Journal of the American Chemical Society’de yayımlanan bir makale ile bu keşiflerini duyurdu. OV329, GABA-AT’ye kendinden önceki molekülden de daha iyi bağlanarak potansiyelini neredeyse ona katlıyordu.

Araştırmacılar bu molekülü nikotin veya kokain bağımlısı olan sıçanlara uyguladığında, dopamin zirveleri nötralize edildi ve bağımlılık yaratan ödül mekanizması bloke edilebildi. Yeni bağımlılık karşıtı tedavi yöntemi üyesi olabilecek diğer bileşikler, dopamin ödül yolaklarını daha da direkt biçimde hedefleyerek, D3 olarak bilinen dopamin reseptörleri alt grubunu bloklar. Bu reseptörler de (D3Rler) beynin motivasyon ve ödül ile ilgili olan bölgelerinde çok daha yoğun miktarda mevcuttur.

Görüntüleme çalışmalarında ise kokain bağımlısı insanların daha yüksek D3 reseptörüne sahip oldukları da kaydedilmiştir. Son yıllarda sayısız çalışmada D3R-bloklayıcı ilaçların hayvanların kokain, metamfetamin ve opioidlere karşı arzularını ciddi oranda azalttığı da gözlemlenmiştir. Ancak bu bloklayıcıların birçok dezavantajı ve yan etkisi mevcuttur.

Ancak bu problemler çözülme yolunda ve çok yakın gelecekte de çözülmeleri bekleniyor. Newman, daha yeni moleküllerinin olduğunu ve bunlar üzerine çalışmayı sürdürdükleri ve hatta sıçanlar üzerinde denendiğinde oldukça umut vaad edici etkiler gösterdiğini belirtiyor.

Henüz tam anlamı ile bir tedavi olmasa da D3R’leri yani D3 adlı dopamin reseptörlerini bloklamanın oldukça temiz ve etkili bir bağımlılık karşıtı tedavi yolu açtığı ortaya koyulmuş oldu.

Kaynak ve İleri Okuma

  • Robert F. Service, Chemists seek antiaddiction drugs to save hijacked brains, 12 Nisan 2018,http://www.sciencemag.org/news/2018/04/chemists-seek-antiaddiction-drugs-save-hijacked-brains
  • Juncosa JI, Takaya K, Le HV, Moschitto MJ, Weerawarna PM, Mascarenhas R, Liu D, Dewey SL, Silverman RB Design and Mechanism of (S)-3-Amino-4-(difluoromethylenyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic Acid, a Highly Potent γ-Aminobutyric Acid Aminotransferase Inactivator for the Treatment of Addiction. J Am Chem Soc. 2018 Feb 14;140(6):2151-2164. doi: 10.1021/jacs.7b10965. Epub 2018 Jan 30.

Orjinal yazı: Bilimfili

Facebook Yorumları